В. М. Студеникин


Прием витаминных препаратов необходим всем категориям населения без исключения. Но именно женщины, готовящиеся стать матерями, больше всех нуждаются в получении важнейших витаминов и минеральных веществ [1]. Дело осложняется тем, что в Российской Федерации практически все категории населения (и беременные женщины не являются исключением) испытывают значительный дефицит в обеспеченности как витаминами, так и микро- и макроэлементами. При этом менее половины населения России принимает поливитаминные препараты с какой-либо регулярностью.

Хотя уже достоверно известно, что использование любых (даже сбалансированных и рациональных) диет не способно обеспечить необходимое поступление в организм беременных женщин витаминов и минеральных веществ, не редкостью является отсутствие приема будущими матерями этих важнейших нутриентов [2]. Зачастую отказ от их приема является результатом неквалифицированных рекомендаций врачей.

Несмотря на отсутствие возможности 100%-го обеспечения потребностей организма в витаминах и минеральных веществах, целый ряд авторов указывает на необходимость внесения существенных изменений в рацион питания женщин после наступления беременности. Эти изменения касаются не только макронутриентов, но и микронутриентов (витамины, минералы) [3]. Не исключено, что последние имеют определяющее значение для пары «мать—плод».

R. E. Black (2001) подчеркивает, что именно дефицит витаминов и минеральных веществ негативно влияет как на состояние здоровья беременной женщины, так и на витаминно-минеральный статус плода [4]. Беременные не должны «есть за двоих», но уровень потребления основных витаминов и минералов в этот период целесообразно значительно увеличить — на 20–40% (в зависимости от сроков беременности). Cуществует целая концепция микронутриентного программирования развития ребенка на протяжении всей беременности [5].

Даже в благополучных странах Европы в диетах беременных женщин выявляется дефицит по ряду витаминов (B6, D, фолиевая кислота) и минеральных веществ (йод, железо, цинк, кальций и др.). Об этом свидетельствуют данные, представленные M. R. Urgell и соавторами (1998) из Испании [6, 7]. Не лучше дело обстоит в странах Скандинавии и Финляндии [8]. В Соединенных Штатах Америки, напротив, удалось добиться того, что дополнительный прием витаминов и минеральных веществ в периоде беременности является общепринятой практикой [9].

Вполне естественно, что физиологическая значимость отдельных витаминов и минералов для организма беременных женщин больше, чем у других. Так, T. O. Scholl и W. G. Johnson (2000) указывают, что обеспеченность фолиевой кислотой играет важнейшую роль в исходе беременности [7].

В соответствии с «Нормами физиологических потребностей в пищевых веществах и энергии для различных групп населения» (1991) женщинам в возрасте от 18 до 50 лет считается показанным суточное потребление витаминов в следующем объеме [10]:

аскорбиновая кислота — 70–100 мг;
ретинол — 1,0 мг;
токоферол — 10 мг;
кальциферол — 2,5 мкг;
тиамин — 1,2–2,1 мг;
рибофлавин — 1,5–2,4 мг;
пиридоксин — 1,8 мг;
ниацин — 16–28 мг;
цианокобаламин — 3 мкг;
фолиевая кислота — 200 мкг;
пантотеновая кислота — 4–7 мг;
метадион — 65–80 мкг;
биотин — 30–100 мкг.
В Российской Федерации для беременных женщин разработаны следующие суточные нормы потребления витаминов:

аскорбиновая кислота — 90–120 мг;
ретинол — 1,0–1,2 мг;
токоферол — 10–14 мг;
кальциферол — 500 МЕ (=12,5 мкг);
тиамин — 1,5–2,1 мг;
рибофлавин — 1,6–2,3 мг;
пиридоксин — 2,1 мг;
ниацин — 16–25 мг;
цианокобаламин — 4 мкг;
фолиевая кислота — 300–400 мкг;
пантотеновая кислота — 4–7 мг;
метадион — 65–80 мкг;
биотин — 30–100 мкг.
Указанные рекомендации говорят об увеличении потребности у беременных женщин в аскорбиновой кислоте, токофероле, кальцифероле, тиамине, пиридоксине, цианокобаламине и фолиевой кислоте.

Рекомендации ВОЗ по нормам потребления витаминов имеют ряд отличий от используемых в Российской Федерации, в частности:

витамин А — 600 мкг,
фолиевая кислота — 370–470 мкг,
витамин В12 — 1,4 мкг,
витамин С — 50 мг,
витамин D — 10 мкг (=400 МЕ) [1].
Предлагаемые ВОЗ нормы потребления ретинола и цианокобаламина, как и аскорбиновой кислоты, несколько ниже используемых в нашей стране.

Роль минеральных веществ не следует игнорировать как в периоде беременности, так и после ее завершения — во время вскармливания ребенка грудным молоком. У каждого макро- и микроэлемента, основные из которых рассмотрены ниже, имеется ряд специфических физиологических функций. Кальций — это макроэлемент, который необходим для полноценного формирования костной ткани и зубов. Кальций участвует в процессе свертывания крови, способствует укреплению защитных свойств организма, выполняет множество других функций. Магний, как и кальций, входит в состав костной ткани, он обеспечивает организм энергией и осуществляет контроль работы мышц. Железо — участник процессов кроветворения, обеспечивает транспорт кислорода в ткани (в составе гемоглобина). Цинк нужен для нормального роста и развития плода, он участвует в процессах кроветворения и обладает рядом других физиологических функций. Медь обеспечивает нормальное формирование белков коллагена и эластина, участвует в процессах кроветворения и биологического окисления. Марганец необходим для секреции инсулина, образования костной и хрящевой тканей, а также играет важную роль в обмене жиров и углеводов. Хром оказывает положительное влияние на метаболизм жиров и углеводов, способствуя поддержанию нормального уровня глюкозы в крови. Селен защищает организм от повреждающего действия свободных радикалов. Фосфор необходим для функционирования нервной и сердечно-сосудистой систем, для процессов роста, обеспечения организма энергией. Йод входит в состав гормонов щитовидной железы, а его дефицит ведет к низкорослости и снижению интеллекта [1].

Ниже представлены Европейские рекомендации по суточному потреблению минеральных веществ в период беременности и лактации (1996):

кальций (Ca) — 1200 мг;
магний (Mg) — 320 мг;
железо (Fe) — 30 мг;
цинк (Zn) — 15 мг;
медь (Cu) — 1,5–3,0 мг;
марганец (Mn) — 2–5 мг;
хром (Cr) — 50–200 мкг;
селен (Se) — 65 мкг;
фосфор (P) — 1200–1500 мг;
йод (I) — 175 мкг.
В Российской Федерации представлен целый ряд отечественных и зарубежных поливитаминных препаратов и витаминно-минеральных комплексов для беременных женщин, а также специализированных продуктов питания для этой категории. Перечислим их в алфавитном порядке.

Алфавит для беременных женщин и кормящих матерей,
Витрум Пренатал,
Витрум Пренатал форте,
Думил Мама плюс (детское питание),
Компливит Мама,
Lady’s Formula «Для беременных и кормящих»,
Мадонна (два вида),
Матерна,
МД мил Мама (дополнительное питание для мам),
Млечный путь,
Мульти-табс,
New life,
Прегнавит,
Сана-Сол для беременных и кормящих женщин,
Фемилак,
Флоравит Пренатал,
Центрум Пронаталь,
Элевит Пронаталь,
Энфа Мама и др. [1].
Все перечисленные поливитаминные препараты характеризуются рядом особенностей по компонентному составу, но имеют единое целевое назначение [11].

Приятно констатировать, что отечественными производителями начат выпуск поливитаминных препаратов, ориентированных на беременных и кормящих женщин (Мадонна, Алфавит для беременных женщин и кормящих матерей, Компливит Мама, Млечный путь, Фемилак). В частности, витаминно-минеральный комплекс Мадонна является единственной пищевой добавкой, содержащей все 13 витаминов, а также 10 важнейших минеральных веществ (включая йод и селен). Указанный комплекс предлагается для будущих и кормящих матерей в двух формах: в капсулах и в виде коктейля; последний вариант содержит также растительный белок (соевый) и пищевые волокна. В основу разработки этой сухой белковой смеси с витаминами, макро- и микроэлементами для беременных и кормящих женщин (Мадонна) были заложены современные медико-биологические требования к подобным специализированным продуктам питания, со строгим учетом особенностей структуры рационов питания и нутритивного статуса женского населения нашей страны. Употребление одной порции напитка Мадонна обеспечивает около 20% от рекомендуемого суточного потребления полноценного белка, а также порядка 40–60% потребности в витаминах и важнейших минеральных веществах. Особого внимания заслуживает препарат Элевит Пронаталь, так как это единственный витаминно-минеральный комплекс для беременных, по применению которого было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 5500 беременных женщин. Результаты исследования показали снижение врожденных пороков развития со стороны сердечно-сосудистой системы (на 51%), редукционных пороков конечностей (на 81%), дефектов нервной трубки (на 100%). Кроме того, беременные, принимавшие Элевит Пронаталь, вдвое реже жаловались на тошноту и рвоту в первом триместре беременности. Таким образом, препарат Элевит Пронаталь является единственным витаминно-минеральным комплексом для беременных, эффективность которого клинически доказана.

Хотя одним из спорных моментов продолжает оставаться целесообразность раздельного или сочетанного приема витаминов и минеральных веществ, использование витаминно-минеральных комплексов беременными женщинами является общепринятой практикой [11]. Указанные комплексы — это современные и тщательно сбалансированные препараты для профилактики и лечения изолированных и сочетанных витаминодефицитных состояний, а также минералодефицитных видов патологии у беременных и кормящих женщин, у плода и грудного ребенка [1].

Высокая эффективность различных витаминно-минеральных комплексов для беременных и кормящих женщин подтверждена клиническими исследованиями в нашей стране [12, 13]. Применение витаминно-минеральных комплексов для беременных женщин способствует улучшению обеспеченности организма витаминами А, Е и С, ликвидации латентного дефицита Fe, оказывает благоприятное влияние на состояние фетоплацентарной системы.

Многие специалисты считают, что регулярный прием витаминов или специализированных витаминно-минеральных комплексов женщинам следует начинать еще до того, как наступит беременность. На этапе планирования беременности чрезвычайно важно обеспечить поступление в организм эссенциальных витаминов (витамины А, D и Е, аскорбиновая и фолиевая кислота и др.), а также важнейших микро- и макроэлементов (йод, кальций, железо и т. д.).

Важно помнить, что прием во время беременности поливитаминных препаратов и витаминно-минеральных комплексов не только обеспечивает нормальное состояние питания, но и оказывает существенное влияние на снижение частоты и выраженность многих осложнений беременности (токсикозы, анемия и т. д.).

При отсутствии адекватной подготовки к беременности нужно позаботиться об обеспечении витаминами и минеральными веществами уже двоих — женщины и плода, хотя бы после зачатия. Полностью игнорировать прием витаминов беременным женщинам категорически не рекомендуется. Ведь от обеспечения витаминно-минерального статуса в конечном итоге в значительной мере зависит не только состояние будущей матери, но и развитие малыша — при этом речь идет не только о физическом, но и психическом, двигательном и эмоциональном развитии ребенка.

М. А. Волкова


Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.

ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 — до 50 случаев на 100 000 человек.

Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.

Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65—69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% — до 40 лет.

Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л — это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз — 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.

В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.

Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах развивается очень медленно, а у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами. При первом обращении к врачу-гематологу больные чаще всего не предъявляют жалоб, а причиной визита являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу. В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов. Они имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Без сопутствующей инфекции лимфоузлы совершенно безболезненны. Иногда реакция лимфоузлов на инфекцию —первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее. Нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции. У некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.

При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах — от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.

Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.

В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных болезнь неуклонно прогрессирует, и, несмотря на лечение, даже при современной терапии продолжительность жизни составляет всего 4–5 лет. В то же время примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания на протяжении многих лет остаются стабильными и минимально выраженными. В течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20–30 лет имеется увеличение количества лейкоцитов до 10–20х109/л, увеличение лимфоцитов в крови — до 60–70%, в костном мозге до — 45–55%; содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов — нормальные. При этой «застывшей», или «тлеющей», форме ХЛЛ продолжительность жизни может вообще не зависеть от наличия данного заболевания. У некоторых больных, однако, спустя несколько лет и при этом варианте также появляются признаки прогрессирования.

У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.

Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США (табл. 1). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране (табл. 2). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.

В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.

Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.

Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.

Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.

Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах — 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.

В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии — 42 мес.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.

Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них — хлорамбуцил — используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.

В 80-х годах ХХ в. произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ — были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.

При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат — циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.

Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.

В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.

Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) — моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 — это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая — в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 — это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.

При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых — 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.

Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.

Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

Антиген CD52 — это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока — примерно 500 000 молекул на клетку.

Campath-1H — это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела — человеческий IgG1.

Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% — полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину — крайне неблагоприятный прогностический признак.

Чрезвычайно обнадеживающей оказалась эффективность препарата у ряда больных с делецией короткого плеча хромосомы 17(17р-) или мутацией локализованного в этом регионе гена ТР53. Этот ген называют «стражем генома», при всех нарушениях ДНК в клетке ген ТР53 активизируется, в результате чего включается сигнал апоптоза и такая клетка погибает. До появления Campath-1H больные ХЛЛ с делецией 17р считались рефрактерными к терапии, поскольку в большинстве случаев эффекта от лечения либо не было, либо он оказывался очень непродолжительным. При использовании Campath-1H у больных с делецией 17р ремиссии, в том числе и полные, удается получить в 30–40% случаев. В нашем наблюдении у больной с делецией 17р, у которой терапия флударабином была неэффективна, удалось получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию — ни в крови, ни в костно-мозговом пунктате при иммунологическом исследовании не обнаружено патологических лимфоцитов.

Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.

Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.

В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.

Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H — частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции — лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.

Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.

Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.

Е. В. Тихомирова, В. Е. Балан, Е. И. Ермакова


Недержание мочи (инконтиненция) — это непроизвольное выделение мочи, являющееся не только медицинской, но и социальной проблемой (при наличии объективных проявлений неконтролируемого мочеиспускания) (ISC) (C. P. Bates, W. Bradley et al., 1981; M. Gray, 2004).

На сегодняшний день недержание мочи принято разделять на следующие виды:

стрессовое недержание мочи;
ургентное недержание мочи;
смешанное (комбинированная форма недержания мочи);
недержание при переполнении;
транзиторное недержание.
В клинической практике чаще всего встречаются три формы недержания мочи: стрессовое, ургентное и смешанное.

По данным последних эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах мира, выявлено, что частота стрессового недержания мочи составляет 50%, императивного (ургентного) — 14% и смешанной формы — 32% (V. A. Mikassian, H. P. Dralz et al., 2003).


Стрессовое недержание мочи характеризуется непроизвольными потерями мочи, связанными с превышением внутрипузырного давления над максимальным уретральным в отсутствие сокращений детрузора, и возникает при кашле, смехе, чихании, подъеме тяжестей, беге, перемене положения тела из горизонтального в вертикальное. Часто это состояние именуется недержанием мочи при напряжении (НМПН) (A. E. Bent, 2003).

Императивное (ургентное) недержание мочи — непроизвольное подтекание мочи при внезапном, нестерпимом, повелительном позыве на мочеиспускание, обусловленном непроизвольными сокращениями детрузора, и характеризуется наличием частых дневных (поллакиурией) и ночных (ноктурией) мочеиспусканий, императивных (неудержимых) позывов к мочеиспусканию с потерей или без потери мочи.

Смешанное недержание мочи — это заболевание, в котором комбинируются с различной степенью тяжести симптомы стрессового и императивного недержания мочи.

Стрессовое недержание мочи — наиболее часто встречающийся тип инконтиненции у женщин в репродуктивном периоде и в перименопаузе. По данным разных авторов, им страдают от 20 до 30% пациенток. Факторы риска развития стрессового недержания мочи весьма разнообразны. Согласно последним данным, в развитии заболевания основную роль играет не количество, а характер родов (M. Gray, 2004). Недержание мочи при напряжении чаще возникает после родов, носивших травматичный характер, сопровождающихся разрывами мышц тазового дна, промежности, мочеполовой диафрагмы и при пользовании акушерскими пособиями (P. Toozs-Hjbson, A. Cutner, 2002). Однако НМПН встречается и у пациентов, не имевших в анамнезе причин, нарушающих функцию сфинктеров мочевого пузыря. В таких случаях заболевание может быть связано с врожденной неполноценностью соединительной ткани (С. Н. Буянова, 2002). Кроме того, причинами НМПН могут являться различные гинекологические и урологические операции: гистерэктомия, а также эндоуретральные операции (Y. S. Hannestad et al., 2000).

Одной из ведущих причин стрессового недержания мочи является эстрогенная недостаточность. C. S. Iosif и Z. Bekassy (1998) показали, что у большинства женщин недержание мочи начинается одновременно с наступлением менопаузы. Это связано со снижением содержания и изменения качества коллагена II типа в соединительной ткани мышечно-связочного аппарата органов малого таза, обусловленного состоянием эстроген-дефицита.

Кроме того, к НМПН могут привести такие факторы, как тяжелая физическая нагрузка и заболевания органов дыхания, сопровождающиеся сильным и длительным кашлем, а также ряд других причин, приводящих к хроническому повышению внутрибрюшного давления.

Исходя из патогенеза стрессового недержания мочи выделяют два основных его типа:

заболевание, связанное с дислокацией и ослаблением связочного аппарата неизмененного мочеиспускательного канала и уретровезикального сегмента (относится к анатомическому недержанию мочи);
заболевание, связанное с изменениями в самом мочеиспускательном канале и сфинктерной системе, приводящими к нарушению функции замыкательного аппарата.
На основании этого E. McGuire и J. Blaivas в 1988 г. была разработана классификация, которая в дальнейшем претерпела многочисленные дополнения и изменения. Эта классификация рекомендована к применению ICS (International Continence Society) и является общепринятой по сегодняшний день.

Тип 0

А. В покое дно мочевого пузыря выше лонного сочленения.

Б. При кашле в положении стоя определяется незначительный поворот и дислокация уретры и дна мочевого пузыря. При открытии шейки мочевого пузыря самопроизвольного выделения мочи не наблюдается.

Тип 1

А. В покое дно мочевого пузыря выше лонного сочленения.

Б. При натуживании происходит опущение дна мочевого пузыря приблизительно на 1 см, при открытии шейки мочевого пузыря и уретры отмечается непроизвольное выделение мочи. Цистоцеле может не определяться.

Тип 2а:

А. В покое дно мочевого пузыря на уровне верхнего края лонного сочленения.

Б. При кашле отмечается значительное опущение мочевого пузыря и уретры ниже лонного сочленения. При широком открытии уретры отмечается самопроизвольное выделение мочи. Определяется цистоцеле.

Тип 2б

А. В покое дно мочевого пузыря ниже лонного сочленения.

Б. При кашле отмечается значительное опущение мочевого пузыря и уретры, что сопровождается выраженным самопроизвольным выделением мочи. При широком открытии уретры отмечается самопроизвольное выделение мочи. Определяется цистоуретроцеле.

Тип 3

В покое дно мочевого пузыря находится незначительно ниже верхнего края лонного сочленения. Шейка мочевого пузыря и проксимальная уретра открыты в покое при отсутствии сокращений детрузора. Самопроизвольное выделение мочи отмечается вследствие незначительного повышения внутрипузырного давления.

При недержании мочи при напряжении типов 0, 1 и 2 происходит дислокация нормального уретровезикального сегмента и проксимальной части мочеиспускательного канала, что зачастую сопровождается развитием цистоцеле или является его следствием. Эти типы недержания мочи получили название анатомического недержания. В случае недержания мочи типа 3 уретра и шейка мочевого пузыря не функционируют более как сфинктер и представлены чаще ригидной трубкой и рубцово-измененным уретровезикальным сегментом (A. E. Bent, D. R. Ostergard, 2003).

Кроме анатомической классификации существует несколько классификаций недержания мочи (стресс-инконтиненции) по степени тяжести. Так, Д. В. Кан в 1978 г. предложил следующий вариант: I степень тяжести — минимальные потери мочи только при выраженном напряжении; II степень — недержание мочи появляется при умеренных нагрузках (бег, физические упражнения); III степень — у больной имеются выраженные потери мочи при незначительном напряжении (ходьба) или даже в покое.

Другая классификация основывается на количестве используемых прокладок в сутки. Так, при I степени их количество не превышает одной в сутки; при II степени — 2–4; при III степени тяжести — более 4 прокладок в сутки.

Современные методы лечения стрессового недержания мочи разделяются на консервативные и хирургические.

Консервативное лечение включает в себя:

медикаментозную терапию;
тренировку мышц тазового дна с помощью метода обратной биологической связи;
физиотерапевтические методы лечения (электрическая стимуляция мышц тазового дна с помощью ректальных, влагалищных, уретральных датчиков). Эти методы могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации друг с другом.
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) применяется при стрессовом недержании мочи у женщин с достоверно выявленным эстроген-дефицитом. По нашим данным, ЗГТ улучшает кровообращение, трофику и сократительную способность мышц тазового дна. Кроме того, она повышает содержание коллагена в соединительной ткани за счет деградации «старого» и синтеза «нового» коллагена, увеличивая при этом прочность и эластичность мышечно-связочного аппарата урогенитального тракта (D. Perruchini et al., 1997).

В настоящее время существует большое количество препаратов для ЗГТ, и ее назначение требует отдельного и тщательного обследования.

Из α-андреномиметиков наиболее часто для лечения стрессового недержания мочи применяется мидодрин (Гутрон) по 2,5 или 5 мг 2 раза в день под контролем артериального давления. Гутрон стимулирует периферические α-адренорецепторы симпатической нервной системы, что приводит к повышению тонуса гладкомышечных волокон сфинктерного аппарата мочевого пузыря и уретры. К сожалению, широкому использованию данного препарата препятствует его побочное действие: влияние его на тонус сосудов и повышение АД.

Для лечения НМПН применяют антихолинэстеразный препарат дистигмина бромид (Убретид). Убретид разрушает холинэстеразу, повышая при этом длительность действия ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Это вызывает повышение тонуса, в частности мочевого пузыря, мочеточников и скелетно-мышечных волокон сфинктеров мочевыводящих путей. Убретид назначают по 5 мг утром натощак. После 1–2 нед лечения дозу можно увеличить до 10 мг в сутки или снизить до 5 мг в течение 2–3 дней в зависимости от клинического эффекта.

Убретид назначается пациенткам со стрессовым недержанием мочи в случае сочетания ее с гипотонией мочевого пузыря и снижением сократительной способности детрузора, выявленных при уродинамическом исследовании.

В зарубежной литературе появились работы по применению дулоксетина (Симбалты) для терапии стрессового недержания мочи у женщин (B. R. Coolsaet, 2006). Дулоксетин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, повышая при этом сократительную активность поперечно-полосатой мускулатуры сфинктера мочевого пузыря и уретры за счет стимуляции α1-адренергических и 5-гидрокситриптамин-2-рецепторов моторных нейронов полового нерва. Препарат достаточно эффективен для лечения легкой степени недержания мочи; при средней степени тяжести и тяжелой форме стресс-инконтиненции дулоксетин снижает частоту эпизодов недержания мочи у 50% пациенток.

К сожалению, данный препарат довольно часто вызывал диспепсические явления, в большинстве случаев — тошноту, из-за которой от 30 до 40% пациенток вынуждены были прервать курс лечения.

Дополнительным методом лечения НМПН является метод обратной биологической связи, сущность которого состоит в тренировке мышц тазового дна в определенном режиме (тонические и фазовые произвольные сокращения мышц наружного сфинктера уретры и наружного анального сфинктера) под контролем врача. Положительным моментом этого метода является возможность количественного определения изменений тонуса мышц тазового дна с помощью различных приспособлений: баллонов для измерения ректального и влагалищного давления, хондовых электромиографов, концентрических игольчатых электромиографов (K. E. Allen, 2002).

В настоящее время для тренировки мышц тазового дна используются компьютерные установки, которые с помощью специальных влагалищных или ректальных датчиков улавливают изменения тонуса работающих мышц и отображают эти изменения на мониторе в виде графических изображений. При этом пациентка может наблюдать за правильностью и эффективностью своей работы.

Метод обратной биологической связи применяется отдельно или в сочетании с медикаментозной терапией и дает наилучшие результаты у женщин молодого возраста с легкой степенью недержания мочи (B. Mouz, H. Hampel, S. H. Porkes et al., 2005).

Электрическая стимуляция используется в тех случаях, когда упражнения неэффективны или пациентка не в состоянии их делать по различным причинам. Клинический смысл электростимуляции также заключается в тренировке и укреплении мышц тазового дна, только роль побуждающего сигнала к сокращению играют токи различной частоты и интенсивности. Данные об эффективности этого метода варьируют и требуют дальнейшего изучения (N. Galloway et al., 1999; D. Bailie et al., 2000).

Таким образом, консервативное лечение является эффективным при легкой степени стрессового недержания мочи и при отсутствии значительных нарушений анатомического положения органов малого таза.

Пациенткам со средней и тяжелой степенью стресс-инконтиненции консервативная терапия может быть рекомендована для подготовки женщины к оперативному лечению, а также в случае твердого отказа пациентки от операции или при невозможности ее проведения в связи с сопутствующей экстрагенитальной патологией.

Хирургический метод на сегодняшний день является наиболее эффективным для лечения стрессового недержания мочи.

На сегодняшний момент разработано и модифицировано более 200 различных методов хирургической коррекции стресс-инконтиненции, которые разделены на четыре основные группы:

операции, восстанавливающие нормальную пузырно-уретральную анатомию (влагалищным доступом);
операции, относящиеся к так называемым позадилонным уретроцистоцервикопексиям в различных модификациях;
операции, корригирующие пузырно-уретральную анатомию и фиксирующие мышечно-связочный аппарат;
слинговые (петлевые) операции в различных модификациях.
Выбор того или иного метода хирургического лечения должен осуществляться с учетом типа и степени тяжести НМПН, а также с учетом наличия и степени цистоцеле. Но наиболее распространенным методом лечения стрессового недержания мочи являются различные варианты слинговых операций (TVT, TVT-obturator или TVT-secur).

Эффективность современных слинговых операций, по данным разных авторов, колеблется от 80 до 90%. Однако, несмотря на высокую эффективность хирургических вмешательств, частота рецидивов недержания мочи остается высокой — от 6 до 30%.

Кроме того, выполнение вышеупомянутых видов оперативного лечения стрессового недержания мочи может сопровождаться целым рядом серьезных осложнений, таких как: ранение мочевого пузыря, уретры, кишечника, сосудов малого таза; обструкция мочевых путей; инфекции мочевых путей; остеомиелит лонных костей; образование спаек в полости малого таза (С. В. Буянова, 2002).

Существуют и методики малоинвазивных методов лечения НМПН, одним из которых является инъекционная парауретральная имплантация объемообразующих препаратов.

Лечение НМПН инъекционным методом имеет более чем 100-летнюю историю, и изначально заложенное представление о механизме его действия практически не претерпело существенных изменений. Парауретральное введение специальных средств подчинено одной цели — компрессии уретры для повышения закрывающего внутриуретрального давления (Е. Л. Вишневский и соавт., 2005).

Эффективность данной процедуры во многом зависит от применяемого материала. В качестве объемообразующих препаратов использовались различные биологические материалы (аутогенный свободный жир, свиной и бычий кожный коллаген), а также синтетические полимеры (парафин, силикон, политетраэтилен, тефлон) (B. C. Murless, 1938; R. Quackels, 1955; H. Sachse, 1963). Эффективность данного метода лечения НМПН, по данным разных авторов, достигала 70–80%. Однако первоначально достигнутый клинический эффект со временем угасал вследствие того, что применяемые препараты были подвержены биодеградации, рассасыванию и миграции в отдаленные органы и ткани и обладали высокой аллергенностью. Кроме того, отметим, что вышеперечисленные препараты — зарубежного производства и отличаются высокой стоимостью.

В настоящее время в качестве объемообразующего агента начал использоваться первый отечественный синтетический препарат ДАМ+. Он представляет собой водосодержащий сетчатый полиакриламидный полимер, содержащий ионы серебра. Как показали первые клинические исследования, данный препарат обладает рядом преимуществ перед зарубежными аналогами, а именно:

ДАМ+ является биологически совместимым веществом и абсолютно безопасен для человеческого организма;
препарат не рассасывается;
не мигрирует в тканях;
не вызывает аллергических реакций;
дешевле импортных аналогов в несколько раз.
Таким образом, инъекционная парауретральная имплантация объемообразующих препаратов является на сегодняшний день довольно перспективным методом лечения стрессового недержания мочи, так как характеризуется:

малотравматичностью;
простотой выполнения;
возможностью проведения процедуры под местной анестезией;
отсутствием осложнений.
Однако следует помнить, что инъекционная терапия имеет свои четкие показания. Данный метод целесообразно применять:

при типе 3 стрессового недержания мочи;
при I и II степени тяжести НМПН;
при отсутствии цистоцеле или при цистоцеле I степени;
у женщин старшего возраста с отягощенным психосоматическим состоянием, когда высок риск развития осложнений при хирургическом вмешательстве.
Императивное недержание мочи чаще всего связывают с развитием гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) и рассматривают как составную часть синдрома императивных нарушений мочеиспускания. Последний включает в себя:

учащенное мочеиспускание днем (более 8 раз) и ночью (2 и более раз);
ургентность или императивные (неудержимые) позывы к мочеиспусканию;
ургентное недержание мочи.
Данные симптомы могут встречаться как изолированно, так и в сочетании друг с другом.

По данным последних популяционных исследований, проведенных в европейских странах (Франции, Германии, Италии, Испании, Швеции, Великобритании) и США, симптомы ургентного мочеиспускания отмечает не менее 17% населения старше 40 лет, из них — 56% женщины и 44% — мужчины. Причем с возрастом частота симптомов возрастает до 30% у лиц старше 65 лет и до 50% — после 70 лет (V. A. Mikassian, H. P. Dralz et al., 2003).

Одной из наиболее частых причин развития данной патологии у женщин являются воспалительные заболевания мочевых путей. По данным разных авторов, от 50 до 70% пациенток, страдающих императивными формами расстройств мочеиспускания, отмечают в анамнезе хронические циститы или уретриты (M. Lisec, 2004).

Вторая по значимости и распространенности причина развития синдрома императивного мочеиспускания — эстрогенная недостаточность. Большинство женщин старше 45 лет указывают на то, что начало заболевания совпадает с наступлением менопаузы. Причем распространенность этого симптомокомплекса зависит от длительности постменопаузы и увеличивается с 15,5% при постменопаузе до 5 лет до 71,4% при длительности постменопаузы более 20 лет, что связывают с нарастанием эстрогенного дефицита и, как следствие этого, ишемией мочевого пузыря и атрофией уротелия (H. Strasser et al., 2000).

Помимо этого, причиной развития синдрома императивного мочеиспускания может стать различная неврологическая патология: ишемия головного мозга, инсульт, рассеянный склероз, паркинсонизм, травмы и опухоли головного и спинного мозга (Blok et al., 1997; K. E. Anderson, 2000). Среди других причин возникновения данного заболевания некоторые авторы выделяют: оперативные вмешательства на органах малого таза, сахарный диабет, малоподвижный образ жизни.

Основным методом диагностики данного заболевания является уродинамическое исследование, в ходе которого возможно выявить гиперактивность детрузора, проявляющуюся непроизвольными его сокращениями во время фазы накопления, а также уменьшение резервуарной функции мочевого пузыря.


Лечение

Лечение императивных форм нарушений мочеиспускания представляет собой сложную, трудоемкую задачу.

Выбор препаратов во многом зависит от причины возникновения ГАМП. Пациенткам, у которых заболевание развивается на фоне эстроген-дефицита, показана ЗГТ (локальная, системная или сочетанная). Полагают, что эстрогены, входящие в состав ЗГТ, вызывают:

пролиферацию влагалищного эпителия и уротелия и восстановление кислого pH влагалищного содержимого не только во влагалище, но и в нижней трети мочевыводящих путей;
улучшение кровоснабжения всех слоев уретры, восстановление ее мышечного тонуса, качества коллагеновых структур, пролиферацию уротелия, увеличение количества слизи;
нормализацию сократительной активности детрузора вследствие улучшения кровоснабжения. Обладая свойствами ингибиторов кальциевых каналов, эстрогены способствуют снижению симптомов гиперактивности мочевого пузыря;
улучшение кровообращения, трофики и сократительной активности мышц тазового дна, коллагеновых структур, входящих в состав связочного аппарата малого таза, что также способствует удержанию мочи и препятствует опущению стенок влагалища и развитию цистоцеле;
Кроме того, эстрогены влияют на активность эфферентных компонентов Т-клеточного звена локального иммунитета, что может являться одним из факторов, препятствующих развитию восходящей урологической инфекции.

В случае эффективности лечения и исчезновения симптомов ЗГТ может продолжаться в соответствии с принятыми в настоящее время сроками (системная — в среднем 5–7 лет, локальная — без ограничения длительности). Большое значение в лечении императивных нарушений мочеиспускания имеет правильный выбор селективного модулятора негормональных рецепторов мочеполового тракта, что возможно только на основании результатов комплексного уродинамического исследования.

Так, при выявлении гиперактивности детрузора назначаются препараты, обладающие М-холинолитическим действием (возможна их комбинация с ЗГТ):

— троспия хлорид (Спазмекс) обладает антимускариновым, антиспазматическим и местным анестезирующим действием;

— оксибутинин хлорид (Дриптан), мощный конкурентный антагонист М2- и М3-мускариновых рецепторов мочевого пузыря;

— толтеродин (Детрузитол), селективный антагонист мускариновых рецепторов;

— солифенацин (Везикар), новый уроселективный М-холиноблокатор.

Троспия хлорид (Спазмекс) относится к группе парасимпатолитиков или антихолинергических средств, является конкурентным антагонистом ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран, блокирует мускариновое действие ацетилхолина и ингибирует ответ, вызванный постганглионарной парасимпатической активацией блуждающего нерва, так как имеет высокое сродство к М2- и М3-холинорецепторам. Троспия хлорид снижает тонус гладкой мускулатуры мочевого пузыря, оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру детрузора мочевого пузыря как за счет антихолинергического эффекта, так и вследствие прямого миотропного антиспастического влияния. Исследования клинической эффективности Спазмекса, проведенные более чем на 10 000 больных, показали, что троспия хлорид достоверно снижает число мочеиспусканий в сутки и эпизодов ургентного недержания мочи.

Спазмекс является гидрофильным соединением и не проникает через гематоэнцефалический барьер, что объясняет минимальное количество побочных эффектов со стороны ЦНС при его приеме и определяет его существенно лучший профиль безопасности относительно аналогов. В ряде сравнительных исследований было показано отсутствие влияния троспия хлорида на структуру сна, в то время как оксибутинин и толтеродин нарушали фазу быстрого сна у принимавших их пациентов. Схема приема Спазмекса — по 15 мг 2–3 раза в сутки, до еды.

Полагают, что антимускариновые препараты и ЗГТ взаимно потенцируют действие друг друга. При таком сочетании стойкое положительное воздействие на сократительную активность детрузора проявляется уже через 3–4 нед лечения и сохраняется после отмены селективных модуляторов негормональных рецепторов мочеполового тракта.

В случае применения толтеродина (Детрузитола) по 2 мг 1–2 раза в день и ЗГТ взаимно потенцируется его двойное действие на мускариновые М2- и М3-рецепторы и блокаду кальциевых каналов. Эстрогены, являясь блокаторами кальциевых каналов, одновременно модулируют и синтез мускариновых рецепторов.

Для лечения пациенток с синдромом императивного мочеиспускания применяются α-адреноблокаторы (Омник — по 0,4 мг утром после приема пищи, Кардура — по 2 мг 1 раз в день ). Препараты этой группы прерывают патогенетическую цепь, связанную с развитием ишемии мочевого пузыря, в самом начале — на уровне адренорецепторов. Блокада α1-адренорецепторов сопровождается стереотипной реакцией детрузора, которая выражается в его расслаблении в фазу наполнения, увеличении резервуарной функции мочевого пузыря. Вследствие этого достигаются существенные позитивные изменения функционального состояния нижнего отдела мочевого тракта в ответ на ограничение влияния симпатической нервной системы, что выражается в исчезновении поллакиурии и нормализации суточного профиля мочеиспускания.

Солифенацин (Везикар) — новый уроселективный препарат для лечения пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря. В международных многоцентровых исследованиях (9 тыс. пациентов), доказана высокая эффективность и хорошая переносимость солифенацина (не вызывали сухости во рту у 89% пациентов).

Он эффективен в отношении всех симптомов гиперактивного мочевого пузыря, особенно в отношении наиболее беспокоящих симптомов: императивных позывов (ургентности) и императивного недержания мочи. Везикар снижает частоту ургентного недержания мочи на 71% эффективнее толтеродина.

Данный препарат обладает рядом преимуществ перед аналогичными препаратами, включая возможность гибкого режима дозирования и однократного приема в сутки.

Из немедикаментозных средств для лечения синдрома императивного мочеиспускания нашел применение метод обратной биологической связи (описанный выше). Возможно, положительный эффект данной процедуры в этом случае связан, с одной стороны, с укреплением сфинктеров мочевого пузыря и уретры, с другой — с улучшением кровообращения и устранением гипоксии в органах малого таза.

Смешанная форма недержания мочи — сочетание симптомов различной степени выраженности гиперактивного мочевого пузыря и стрессового недержания мочи. Взгляд урогинекологов на тактику ведения пациентов с данной патологией различен. Так, Д. Ю. Пушкарь (1996) рекомендует оперировать в случаях, когда анатомические изменения являются триггерным моментом в развитии императивного синдрома. L. D. Cordozo, S. L. Stanton (1998), T. R. Ostergard, A. E. Bent (1996) считают, что гиперактивность мочевого пузыря служит противопоказанием к оперативному лечению. В. Д. Петрова и С. В. Буянова (1996) придерживаются консервативно-выжидательной тактики. По данным наших исследований, наилучший результат получен при проведении консервативной терапии, направленной на устранение императивного компонента до операции (в течение 2—3 мес) и послеоперационном периоде. Подробная фармакотерапия и оперативное лечение описаны выше.

Таким образом, недержание мочи — мультифакторное заболевание, которое требует индивидуального подбора терапии, основанного на тщательном обследовании пациентки, с учетом возраста, типа и тяжести заболевания. Чаще всего предпочтение отдается комбинированной терапии.