А. М. Мкртумян, А. Н. Оранская


Если бы не разрушительные последствия гипогликемии,
лечение сахарного диабета было бы очень легким.
Ф. Крейер

Одним из самых древних, с позиции четких описаний симптомов, заболеваний является сахарный диабет (СД). Еще Гиппократ обращал внимание на сладкую мочу у молодых людей, резко худеющих, много пьющих и выделяющих жидкость и быстро погибающих по непонятным причинам. На протяжении многих столетий врачи только констатировали наличие данного заболевания, но помочь больному не могли. В 1921 г. доктора Ф. Бантинг и Г. Бест первыми получили экстракт из поджелудочной железы собак, который устранил гипергликемию и глюкозурию у таких пациентов. Через год были приготовлены первые коммерческие препараты инсулина. Но по-настоящему эра фармакологической «гонки» за лучший препарат инсулина началась только в 1953 г., когда Сангером была расшифрована химическая структура инсулина. За эти десятилетия фармакологический рынок инсулинов значительно изменился — от бычьих-свиных через генно-инженерные, к аналоговым инсулинам. О них и пойдет речь в данной статье.

СД является одним из самых распространенных среди эндокринопатий заболеваний. Основными задачами в лечении данной патологии являются поддержание нормального уровня гликемии и предотвращение возникновения и развития поздних осложнений, а также предупреждение гипогликемии.

В основе патогенеза данного заболевания лежат два эндокринных дефекта: нарушение продукции инсулина и периферическая резистентность к действию инсулина. Именно инсулинорезистентностью обусловлена избыточная печеночная продукция глюкозы, проявляющаяся, в частности, утренней гипергликемией. Создание и внедрение новых форм инсулина, обладающих улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, представляют собой один из способов добиться лучшего контроля гликемии и предупредить развитие гипогликемических состояний. Разработанная ранее схема интенсивной инсулинотерапии с использованием инсулинов длительного и средней продолжительности действия позволяет достичь относительной нормогликемии, но в то же время увеличивает риск развития гипогликемии как в дневное, так и в ночное время. Для инсулинов длительного и средней продолжительности действия характерна максимальная концентрация через 5–7 ч с момента введения, что повышает риск развития гипогликемии в ночные часы. Точность дозировок НПХ инсулина сильно варьирует из-за неадекватного ресуспендирования.

Действие человеческого инсулина короткого действия характеризуется медленным началом и большей продолжительностью по сравнению с эндогенным инсулином. Введение обоих препаратов (базис-болюсная терапия) сопровождается значительными колебаниями постпрандиальной гликемии и гликемии в ночное время. При создании аналогов инсулинов основной задачей было достижение максимальной приближенности по времени и интенсивности действия к эндогенному инсулину.

СД 2 типа — прогрессирующее заболевание. Фаза гиперсекреции инсулина сменяется фазой «истощения», в этот период возникает дефицит инсулина и пациент начинает нуждаться в инсулинотерапии.

Немало исследований посвящено изучению влияния гликемии на формирование поздних осложнений СД. В последнее время все больше внимания уделяется исследованию именно постпрандиальной гликемии. Многолетнее комплексное исследование NHANES (National Health and Nutrition Examination Surveys) в США показывает, что даже при удовлетворительной компенсации СД, по данным гликозилированного гемоглобина (НbА1с), часто встречается гипергликемия после еды. Европейское эпидемиологическое исследование DECODE (The Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe) показало, что постпрандиальная гипергликемия более тесно коррелирует с увеличением общей смертности, чем тощаковая гипергликемия. Многочисленными исследованиями доказан возрастающий риск острых сосудистых нарушений на фоне постпрандиальной гипергликемии: значительно возрастает риск развития инфаркта миокарда и инсульта, которые обусловливают примерно 70% смертельных исходов у лиц, страдающих СД 2 типа.

Гипогликемия одно из самых распространенных и тяжелых осложнений лечения СД. По последним данным, гипогликемия соответствует уровню глюкозы в плазме венозной крови в пределах от 3,5 до 2,8 ммоль/л, при этом значимостью клинических проявлений гипогликемии, таких как выраженное потоотделение, тремор рук, головокружение, сильное чувство голода, нарушения эмоционального состояния, диабетологи пренебрегают.

Причинами возникновения данного состояния могут служить следующие факторы:

пропуск приема пищи;
несоответствие времени приема пищи и применения сахароснижающих препаратов (введения инсулина);
передозировка инсулина;
избыточная физическая нагрузка;
прием алкоголя.
Современная наука достигла таких высот, что вчерашняя «мечта» — получение генно-инженерного человеческого инсулина и его широкое использование поставила перед разработчиками новую цель: получить инсулин с параметрами, превосходящими некоторые показатели человеческого инсулина. Ограничениями в применении человеческого инсулина короткого действия являются: медленное начало воздействия (пациент вынужден вводить его за 30–40 мин до еды), продолжительное действие, иногда до 12 ч (повышенный риск поздней гипогликемии). В начале 1980-х годов стала актуальной разработка аналогов инсулина, лишенных указанных выше недостатков. В отношении инсулинов короткого действия был максимально сокращен период полувыведения, что приблизило их к фармакодинамике нативного инсулина, инактивация которого происходит через 4–5 мин после поступления в портальную систему. Беспиковые аналоги инсулина способны постепенно и равномерно всасываться из подкожного депо и не вызывают ночных гипогликемий. Наиболее прогрессивные открытия последних лет: переход от кислых растворов инсулина к нейтральным, получение человеческих инсулинов с помощью ДНК-рекомбинантной технологии, создание аналогов человеческого инсулина, обладающих качественно новыми фармакологическими свойствами.

Аналоги модифицируют время действия человеческого инсулина для обеспечения физиологического подхода в инсулинотерапии и более удобны в использовании для пациента. Они дают возможность достичь баланса между достижением целевой гликемии и минимизацией риска гипогликемий.

Современные аналоги инсулина по длительности действия делятся на ультракороткие и пролонгированные. Имеются также комбинированные препараты аналогов, где представлена смесь ультракороткого и пролонгированного инсулина в фиксированном соотношении. К первым относятся: хумалог, ново- рапид пенфилл и апидра. К пролонгированным относятся лантус и левемир пенфилл. Комбинированные препараты — пенфилл, хумалог микс 25.

Инсулин лизпро (хумалог). В структуре хумалога изменена позиция лизина и пролина в 28-м и 29-м положении В-цепи соответственно, что сопровождается значительно более слабой спонтанной межмолекулярной ассоциацией, чем у растворимого человеческого инсулина. В силу этого хумалог намного быстрее всасывается из мест подкожных инъекций.

Изучение концентраций инсулина при введении человеческого короткого инсулина и хумалога здоровым добровольцам показало, что при назначении препаратов в одинаковой дозе и в одно и то же время достигается пиковая концентрация хумалога быстрее и при этом оказывается в 2 раза выше по сравнению с человеческим инсулином. Кроме того, препарат быстрее элиминируется и через 4 ч концентрация хумалога возвращается к исходным значениям, в то время как концентрация простого человеческого инсулина сохраняется в пределах 6 ч.

При сравнении аналога инсулина лизпро и инсулина короткого действия было отмечено, что хумалог значительно сильнее подавляет продукцию глюкозы печенью (рис. 1).

Это больше соответствует физиологическому раннему пику секреции инсулина. Таким образом, хумалог вызывает более выраженное снижение риска развития стойкой постпрандиальной гипергликемии.

Еще одно преимущество инсулина лизпро над простым человеческим инсулином короткого действия, по существу делающим действие инсулина более предсказуемым, а следовательно, облегчающим процесс адаптации дозы к пищевой нагрузке, — это отсутствие изменения длительности действия препарата в зависимости от увеличения дозы. Хорошо известно, что при применении простых человеческих инсулинов длительность их действия может увеличиваться от дозы, отсюда и средняя продолжительность действия — 6–8 ч, а иногда и до 12 ч (рис. 2). Проведенное исследование показало, что при увеличении дозы инсулина лизпро длительность действия его практически не изменяется и составляет максимум 5 ч, тогда как время действия простого инсулина сильно увеличивается при более высоких дозах. Таким образом, повышение дозы инсулина лизпро не повышает риска развития поздних гипогликемий.

Инсулин аспарт (новорапид пенфилл). Новорапид был получен путем замены пролина в 28-м положении В-цепи на аспарагин, что также способствовало ускорению диссоциации гексамеров инсулина на мономеры, быстрому их всасыванию из подкожно-жировой клетчатки.

Этот препарат инсулина более адекватно имитирует нормальный инсулиновый ответ на прием пищи. Присущий ему короткий период активности обусловливает слабый эффект между приемами пищи, что позволяет добиться более полного контроля гликемии после еды.

Результаты сравнительного действия базально-болюсной терапии аналогами инсулина (инсулина детемира и инсулина аспарта) с традиционными человеческими инсулинами (НПХ-инсулин и человеческим инсулином короткого действия) продемонстрировали значительное повышение качества контроля постпрандиальной гликемии (рис. 3).

Данное исследование продемонстрировало, что комбинированная терапия инсулинами детемир и аспарт позволяет практически полностью нормализовать суточный профиль гормона, улучшить показатель гликозилированного гемоглобина, существенно снизить риск развития гипогликемии, отмечено значительное уменьшение количества пиков и амплитуды колебания концентрации глюкозы крови. Средняя масса тела пациентов, находившихся на базально-болюсной терапии аналогами инсулина (детемир и аспарт), характеризовалась достоверно меньшим приростом за время динамического наблюдения.

Инсулин глулизин (апидра). Апидра представляет собой аналог человеческого инсулина ультракороткого действия, в котором в 3-м положении В-цепи аспарагин заменен на лизин, а в 29-м положении В-цепи лизин заменен на глутамин. По фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, а также по своей биодоступности инсулин глулизин соответствует хумалогу, а по митогенной и метаболической активности не отличается от простого человеческого инсулина, что позволяет безопасно и длительно его использовать.

В обычном режиме апидру необходимо использовать в сочетании с инсулином длительного действия или аналогом базального инсулина. Aпидра характеризуется более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия, чем обычный человеческий инсулин (регуляр), и позволяет пациентам с СД проявлять большую гибкость при применении инсулина во время приема пищи, нежели обычный инсулин регуляр. Препарат начинает действовать непосредственно после введения. При этом уровень глюкозы начинает снижаться через 10–20 мин после подкожного введения препарата. Для предотвращения гипогликемических состояний у пожилых людей рекомендуется вводить препарат сразу после приема пищи или непосредственно во время еды.

Короткое время действия препарата (3 ч) позволяет избежать эффекта «наложения»; таким образом предотвращается развитие гипогликемических состояний. Препарат может применяться у лиц с избыточной массой тела, так как его применение не сопровождается дальнейшей прибавкой в весе. Препарат характеризуется более быстрым наступлением пика действия по сравнению с инсулином регуляр и даже с инсулином лизпро.

Апидра обеспечивает большую гибкость в применении у тех пациентов, у которых индекс массы тела варьирует от показателей избыточного веса до выраженного ожирения. Висцеральное ожирение может влиять на скорость всасывания инсулина, делая прандиальный гликемический контроль затруднительным.

Инсулин детемир (левемир пенфилл). Левемир пенфилл является аналогом человеческого инсулина средней продолжительности действия, не имеет пиков действия и обеспечивает базальный гликемический контроль в течение 24 ч при двукратном введении. После подкожного введения детемир формирует ди-гексамеры, которые посредством С14-цепи жирной кислоты связываются с сывороточным альбумином уже в интерстициальной жидкости. После переноса через капиллярную стенку препарат повторно связывается с альбумином в циркулирующей крови. Поскольку биологически активной является только свободная фракция детемира, то связывание ее с альбумином и последующая медленная диссоциация обеспечивают пролонгированное и беспиковое действие. Левемир пенфилл характеризуется плавным действием и обеспечивает потребность больного в базальном инсулине. Он не требует встряхивания непосредственно перед введением [14, 20].

Инсулин гларгин (лантус). Препарат ультрадлинного действия — лантус — был получен путем замены аспарагина в 21-м положении А-цепи на глицин, кроме этого были добавлены две молекулы аргинина в С-конец В-цепи в положении 31 и 32. Данные изменения привели к смещению изоэлектрической точки молекулы с рН 5,4 до 6,7, следовательно уменьшилась растворимость препарата при физиологических значениях нейтральной среды подкожной клетчатки. Таким образом, лантус полностью растворим в слабокислой среде, но плохо растворим в нейтральной среде подкожно-жировой клетчатки. После введения лантус вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров инсулина гларгина и их диссоциация с образованием димеров и мономеров инсулина. Это обеспечивает постепенный выход гормона в кровь и его циркуляцию в кровеносном русле в течение 24 ч, что позволяет вводить его 1 раз в сутки. Добавление небольшого количества цинка обеспечивает кристаллизацию инсулина гларгина в подкожной клетчатке, дополнительно удлиняя время абсорбции.

Все перечисленные особенности данного аналога инсулина обусловливают его плавный «беспиковый» профиль действия. Начало действия после подкожного введения — через 1 ч, устойчивая концентрация инсулина в крови достигается через 2–4 сут после первого введения первой дозы. Независимо от времени введения лантуса (утром или вечером) и места введения (подкожная клетчатка руки, ноги или живота), средняя продолжительность действия составляет 24 ч [5], максимальная продолжительность — 29 ч. Аналог инсулина гларгин соответствует по эффективности воздействия физиологическому инсулину: стимулирует потребление глюкозы инсулинозависимыми периферическими тканями, особенно мышечной и жировой, ингибирует глюконеогенез, таким образом, снижает содержание глюкозы крови. Кроме того, инсулин гларгин, подобно эндогенному инсулину, подавляет липолиз в адипоцитах и протеолиз, усиливая синтез белка (рис. 4).

В исследованиях фармакокинетики лантуса доказано практически беспиковое распределение препарата, что позволяет максимально точно имитировать «базальную» секрецию эндогенного инсулина в течение суток, значительно снижает риск гипогликемии и вариабельность концентрации глюкозы. Сравнение фармакокинетики инсулина лантус, НПХ-инсулина и инсулина ультраленте представлено на рисунке 5.

Назначение пролонгированных аналогов инсулина оправдано как при СД 1 типа, так и при СД 2 типа. Основное отличие данных препаратов в отсутствии прироста массы тела на фоне проводимой терапии и снижении количества ночных гипогликемий. Немаловажной является необходимость введения данного аналога инсулина однократно в сутки. Было проведено немало исследований, доказывающих эффективность и безопасность данного препарата. Среди них стоит отметить LANMET по применению аналога инсулина гларгин в сочетании с метформином у пациентов, страдающих СД 2 типа и ожирением [5]. Данное исследование выявило значительное снижение ночных гипогликемий, что достоверно позволяет нормализовать уровень суточной гликемии.

Также имеется ряд работ, посвященных сочетанной терапии лантусом и пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) у декомпенсированных пациентов. Авторы этих работ подтвердили сделанные прежде выводы и доказали целесообразность более раннего назначения инсулина гларгин [6, 9, 19]. Более позднее исследование ATLANTUS продемонстрировало возможность начала терапии лантусом как при лечении у врача эндокринолога, так и у врача общей практики. В Московском исследовании, проведенном под руководством М. Б. Анциферова, было показано, что интенсификация исходной терапии (ПССП, НПХ-инсулин) с добавлением лантуса позволяет улучшить контроль гликемии во всех группах [1].

Хумалог микс 25. Хумалог микс 25 — смесь, состоящая из 75% протаминизированной суспензии инсулина лизпро и 25% инсулина лизпро (хумалог). Данный аналог инсулина является препаратом с комбинированным по времени механизмом выделения. Среднюю продолжительность действия обеспечивает протаминизированная суспензия инсулина лизпро, что имитирует базальную секрецию инсулина, а 25% инсулина лизпро является компонентом с ультракоротким действием и снижает уровень гликемии после еды. Важно знать, что хумалог в смеси действует гораздо быстрее по сравнению с инсулином короткого действия, обеспечивает лучший контроль постпрандиальной гликемии [18] и, таким образом, более физиологический профиль по сравнению с инсулином короткого действия [4, 3, 10, 15, 18]. Миксты инсулинов рекомендованы для применения у пациентов, страдающих СД 2 типа. К данной группе относятся люди старшего возраста и, в большинстве своем, имеющие сниженную память. Поэтому возможность ввести инсулин непосредственно перед едой или сразу после еды крайне важна для них и значительно улучшает качество их жизни. В исследовании, проведенном у больных СД 2 типа в возрастной группе 60–80 лет с применением хумалога микс 25 в режиме введения непосредственно перед едой и после еды удалось достичь хорошей компенсации углеводного обмена при небольшом приросте веса и достаточно низкой частоте гипогликемии [7].


Рисунок 6. Сравнение эффективности хумалога микс 25 и лантуса у пациентов, получающих метформин

Исследования, посвященные сравнению действия хумалога микс 25 и хумулина М3, показали, что аналоговый инсулин снижает колебания постпрандиальной гликемии на 40% эффективнее, чем готовая смесь человеческого инсулина [2]; кроме того, сахароснижающий эффект не зависел от времени приема пищи. Последнее было подтверждено в ходе очень интересного и оригинального исследования, проведенного с участием пациентов, соблюдавших мусульманский пост Рамадан. В период данного поста по религиозным законам пищу можно принимать только после захода солнца и до его восхода. Таким образом, пациенты имели возможность принимать еду дважды в день. Больные получали хумалог микс 25 непосредственно перед едой или хумулин М3 за 30–40 мин до еды. Суточное мониторирование уровня гликемии показало, что более низкие показатели постпрандиальной гликемии и гликемии перед вечерним введением препарата были в группе пациентов, получавших хумалог микс 25. Утренние показатели гликемии достоверно не отличались [11]. Данная работа доказывает, что лизпро, входящий в состав данного аналога, более физиологично корректирует уровень постпрандиальной гликемии. В 2004 г. было проведено 32-недельное рандомизированное открытое перекрестное исследование по сравнению действия хумалога микс 25 (вводили 2 раза в день) и аналога пролонгированного инсулина лантус (вводили 1 раз в день) на фоне приема метформина (рис. 6, 7).

Достоверных отклонений в колебании гликемии после обеда не было выявлено, но отмечалось достоверное снижение колебаний уровня гликемии после завтрака на 65% и после ужина на 70% на фоне применения хумалога микс 25. В этой же группе была выше частота легкой гипогликемии [12]. Работа по изучению сравнительных влияний данных аналогов была продолжена в исследовании, которое подтвердило снижение колебания уровня глюкозы на фоне хумалога микс 25 на 25%. Тяжелой гипогликемии не было зарегистрировано ни в одном исследовании [13].


Рисунок 7. Сравнение частоты гипогликемий при лечении хумалогом и лантусом

Доза инсулина зависит от уровня гликемии, уровня НbА1c, массы тела. Начинать инсулинотерапию необходимо с малых доз для предотвращения гипогликемий. Согласно рекомендации Федеральной целевой программы «Сахарный диабет», 12 Ед инсулина следует вводить перед завтраком и 8 Ед — перед ужином, под контролем гликемии, при необходимости дозировка увеличивается по 2–4 Ед через 2–3 дня. Если пациент ранее получал хумулин М3, то начальная доза хумалога микс 25 будет 1 : 1. Чем больше избыточный вес у пациента, тем более выражена инсулинорезистентность и тем выше потребность в дозах инсулина. Начальная доза у таких больных составляет 0,4–0,8 Ед/кг/сут. Обычно аналог инсулина хумалог микс 25 требует, чтобы соблюдалось соотношение 50 : 50 применительно к утреннему/вечернему введению.

Е. А. Трошина, Н. В. Галкина


Термином «диффузный эутиреоидный зоб» (ДЭЗ) обозначается видимое и/или пальпируемое увеличение щитовидной железы.

ДЭЗ — общее диффузное увеличение щитовидной железы без нарушения ее функции. Основной причиной ДЭЗ является недостаточное содержание йода в окружающей среде и, как следствие, сниженное его потребление населением с привычными продуктами питания. В зависимости от распространенности ДЭЗ, в популяции различают спорадический и эндемический зоб.

Зоб считается эндемическим, если в обследуемом регионе частота встречаемости зоба у детей младшего и среднего школьного возраста составляет более 5%. ДЭЗ — патология молодых людей. Более чем в 50% случаев он развивается до 20-летнего возраста, причем у женщин зоб развивается в 2–3 раза чаще, чем у мужчин, при этом, как правило, в те периоды, когда повышена потребность в йоде (половое созревание, беременность, кормление грудью).

В соответствии с критериями, принятыми ВОЗ, ЮНИСЕФ (Фонд ООН помощи детям) и ICCIDD (Международный Совет по контролю за йоддефицитными состояниями), регион может считаться свободным от йодного дефицита, если медиана йодурии находится в пределах 100–300 мкг/л, а распространенность зоба не превышает 5%. В России практически не существует территории, благополучной в плане риска развития йоддефицитного зоба. По данным эпидемиологических обследований 1991–2006 гг., частота различных форм зоба в РФ составляет от 10 до 40%.

Наиболее распространенной причиной развития ДЭЗ является дефицит йода. При этом гипертрофия и гиперплазия щитовидной железы носят компенсаторный характер и направлены на обеспечение организма тиреоидными гормонами. Каковы же механизмы такой адаптации к недостаточному поступлению йода?

Во-первых, увеличивается поглощение йода щитовидной железой за счет усиления его активного захвата.

Во-вторых, происходит преимущественный синтез трийодтиронина (Т3), который является наиболее активным тиреоидным гормоном, при этом на его синтез требуется не 4, а всего 3 атома йода.

В-третьих, уменьшается секреция йода почками, увеличивается реутилизация эндогенного йода, что повышает эффективность биосинтеза тиреоидных гормонов.

В-четвертых, снижается содержание йода в коллоиде (за счет преимущественного синтеза монойодтирозина, а не дийодтирозина) и тиреоглобулина в коллоиде (за счет усиления протеолиза).

На ранних стадиях развития зоба (т. е. у детей, подростков и молодых людей) происходит компенсаторная гипертрофия тиреоцитов. Щитовидная железа представлена массой мелких фолликулов, практически не содержащих коллоида. Такой зоб называют паренхиматозным, он представляет собой результат успешной адаптации.

Другой морфологический вариант ДЭЗ — коллоидный зоб. Он состоит из крупных фолликулов, содержащих огромное количество коллоида. При формировании такого типа зоба целый ряд механизмов препятствует оптимальной работе щитовидной железы. Возникает дисбаланс между синтезом и гидролизом тиреоглобулина, снижается степень йодирования тиреоглобулина. Происходит утечка йода из щитовидной железы и снижение синтеза йодтиронинов. Изменения подобного типа преобладают в ткани щитовидной железы прооперированных пациентов.

Несомненно, что все реакции адаптации стимулируются и контролируются тиреотропным гормоном (ТТГ). Однако, как было показано во многих работах, уровень ТТГ при ДЭЗ не повышается. В ходе ряда исследований in vivo и in vitro были получены новые данные об ауторегуляции щитовидной железы йодом и аутокринными ростовыми факторами (АРФ). По современным представлениям, повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тиреоцитов имеет лишь второстепенное значение в патогенезе йоддефицитного зоба. Основная роль при этом отводится АРФ, таким как инсулиноподобный ростовой фактор 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальный ростовой фактор (ЭРФ) и фактор роста фибробластов (ФРФ), которые в условиях снижения содержания йода в щитовидной железе оказывают мощное стимулирующее воздействие на тиреоциты. Экспериментально было показано, что при добавлении в культуру тиреоцитов КI наблюдалось снижение ТТГ-индуцируемой, цАМФ(циклический аденозинмонофосфат)-опосредованной экспрессии М-РНК ИРФ-1, с полным ее прекращением при значительном увеличении дозы йодида.

Хорошо известно, что йод сам по себе не только является субстратом для синтеза тиреоидных гормонов, но и регулирует рост и функцию щитовидной железы. Пролиферация тиреоцитов находится в обратной зависимости от интратиреоидного содержания йода. Высокие дозы йода ингибируют поглощение йода, его органификацию, синтез и секрецию тиреоидных гормонов, поглощение глюкозы и аминокислот. Йод, поступая в тиреоцит, вступает во взаимодействие не только с тирозильными остатками в тиреоглобулине, но и с липидами. Образованные в результате этого соединения (йодолактоны и йодальдегиды) являются основными физиологическими блокаторами продукции АРФ. В щитовидной железе человека идентифицировано много различных йодолактонов, которые образуются за счет взаимодействия мембранных полиненасыщенных жирных кислот (арахидоновой, доксагексеновой и др.) с йодом в присутствии лактопероксидазы и перекиси водорода.

В условиях хронической йодной недостаточности возникает снижение образования йодлипидов — веществ, сдерживающих пролиферативные эффекты АРФ (ИРФ-1, ФРФ, ЭРФ). Кроме того, при недостаточном содержании йода происходит повышение чувствительности этих АРФ к ростовым эффектам ТТГ, снижается продукция трансформирующего фактора роста-b (ТФР-b), который в норме является ингибитором пролиферации, активируется ангиогенез.

Все это приводит к увеличению щитовидной железы, образованию йоддефицитного зоба.

В целом развитие ДЭЗ зависит от многих факторов, которые до конца не изучены. Помимо йодного дефицита, к другим факторам, имеющим отношение к развитию зоба, относятся курение, прием некоторых лекарственных средств, эмоциональный стресс, очаги хронической инфекции. Имеют значение также пол, возраст, наследственная предрасположенность.

При эндемическом зобе генетическая предрасположенность может реализоваться только при наличии соответствующего внешнего фактора — дефицита йода в окружающей среде. При отсутствии генетической предрасположенности легкий или даже умеренный йодный дефицит может и не привести к формированию зоба, поскольку этот дефицит будет компенсирован более эффективной работой систем, обеспечивающих синтез тиреоидных гормонов. При тяжелом йодном дефиците даже максимальная активизация компенсаторных процессов не всегда может предотвратить образование зоба у лиц, не имеющих генетической предрасположенности.

Для оценки степени увеличения щитовидной железы методом пальпации ВОЗ (2001) рекомендована следующая классификация.

Нулевая степень — зоба нет (объем каждой доли не превышает объем дистальной фаланги большого пальца руки обследуемого).

1-я степень — зоб пальпируется, но не виден при нормальном положении шеи. Сюда же относятся узловые образования, не приводящие к увеличению самой железы.

2-я степень — зоб четко виден при нормальном положении шеи.

Чувствительность и специфичность метода пальпации для оценки степени зоба довольно низкие. Поэтому для точного определения размеров и объема щитовидной железы в рамках эпидемиологического исследования рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ).

Объем щитовидной железы подсчитывается с учетом ширины (Ш), длины (Д) и толщины (Т) каждой доли и коэффициента поправки на эллипсоидность по следующей формуле

V щж = [(Шпр х Дпр х Тпр) + (Шл х Дл х Тл)] х 0,479.

У взрослых зоб диагностируется, если объем железы, по данным УЗИ, превышает 18 мл у женщин и 25 мл у мужчин. У ребенка объем щитовидной железы зависит от степени физического развития, поэтому перед исследованием измеряются рост и вес ребенка и по специальной шкале или по формуле вычисляется площадь поверхности тела. У детей объем щитовидной железы сопоставляется с нормативными показателями (в зависимости от площади поверхности тела).

Клиническая картина ДЭЗ зависит от степени увеличения щитовидной железы, поскольку функция ее остается нормальной. Сам по себе факт небольшого увеличения щитовидной железы при ее нормальной функции практически не отражается на работе других органов и систем. В подавляющем большинстве случаев в условиях легкого и умеренного йодного дефицита небольшое увеличение щитовидной железы обнаруживается лишь при целенаправленном обследовании.

В условиях тяжелого йодного дефицита зоб может достигать гигантских размеров. Также на фоне ДЭЗ в дальнейшем может развиться узловой зоб, в том числе и с автономно функционирующими узлами.


Лечение ДЭЗ

Мероприятия по ликвидации йодного дефицита в СССР были приняты благодаря эпидемиологическим исследованиям, начатым еще до Второй мировой войны выдающимся хирургом-эндокринологом и специалистом по профилактике О. В. Николаевым. Они включали в себя массовое производство йодированной пищевой поваренной соли, использование таблетированных препаратов йода среди групп риска, создание противозобных диспансеров. На фоне проведения этой программы йодный дефицит в России был в значительной мере преодолен в период с 1955 по 1970 г. После того как это свершилось, в знак «победы над ДЭЗ» было решено постепенно сворачивать мероприятия по его ликвидации, а диагноз «эндемический зоб» заменить на «гиперплазию щитовидной железы».

В Западной Европе вплоть до 60-х годов прошлого века использовались препараты экстрактов щитовидной железы, эффективность которых определялась не только содержанием тиреоидных гормонов, но и большим количеством йода.

На сегодняшний день существует три варианта консервативной терапии ДЭЗ:

монотерапия левотироксином,
монотерапия препаратами йода,
комбинированная терапия препаратами йода и левотироксина.
Монотерапия левотироксином была научно обоснована в лечении ДЭЗ при описании регуляции щитовидной железы гипоталамо-гипофизарной системой. В эксперименте на крысах было показано, что искусственно смоделированный тяжелый йодный дефицит приводит к повышению уровня ТТГ, который, в свою очередь (равно как и экзогенно вводимый ТТГ), может приводить к образованию зоба. Предполагалось, что в условиях дефицита йода снижаются синтез и секреция тироксина Т4 и Т3, для которых йод является основным структурным компонентом, что по принципу отрицательной обратной связи ведет к усилению секреции ТТГ. Поэтому основной целью терапии левотироксином было подавление ТТГ, способствующего увеличению объема щитовидной железы (супрессивная терапия). Однако неоднократно было показано, что уменьшение объема железы не зависит от степени супрессии ТТГ. Также существуют исследования, доказывающие, что средний уровень ТТГ в йоддефицитных районах достоверно ниже, чем в тех районах, где потребление йода нормальное. Более того, есть данные экспериментальных работ, демонстрирующих, что простимулировать рост фолликулов, содержащих достаточное количество йода, не удается введением ТТГ.

Как было сказано выше, назначение левотироксина широко применялось для лечения ДЭЗ в прошлом. При этом на начальном этапе достигались отличные результаты. Многие клинические исследования показали, что спустя уже 3–4 мес от начала терапии, происходило значительное (не менее 20%) уменьшение объема железы. В литературе приводятся данные об эффективности использования различных доз и комбинаций тиреоидных гормонов. Так T3 в дозе 50 мкг в день является наиболее эффективным для уменьшения объема щитовидной железы. Далее по мере снижения эффективности следуют варианты:

(T4 50 мкг + T3 12,5 мкг) дважды в день;
T4 150 мкг в день + йод 150 мкг в день;
T4 75 мкг в день + T3 18,75 мкг в день;
T4 200 мкг в день;
T3 37,5 мкг в день.
Чаще всего в клинической практике использовались дозы — 150 мкг у взрослых и 100 мкг у подростков. Однако многочисленные работы однозначно продемонстрировали «феномен отмены» — увеличение размеров щитовидной железы почти до исходного уровня через короткое время после прекращения лечения. Данный феномен объясняется прежде всего тем, что при подавлении ТТГ снижается активность Na+/I–симпортера, а следовательно, уменьшается активный захват йода щитовидной железой. На фоне резкого падения интратиреоидного содержания йода при отмене лекарственного препарата происходит новый рост железы. Также к побочным эффектам терапии гормонами щитовидной железы относят возможное возникновение лекарственного тиреотоксикоза, тахиаритмии, остеопороза, что ограничивает использование этой группы препаратов при длительном лечении ДЭЗ. Однако иногда с целью быстрого достижения терапевтического эффекта прибегают к назначению кратковременного курса лечения левотироксином с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию препаратами йода.

Монотерапия препаратами йода является этиотропной терапией. Работы последних 10–15 лет показали, что повышение продукции ТТГ или повышение к нему чувствительности тиреоцитов имеет лишь второстепенное значение в патогенезе йоддефицитного зоба. При недостаточном поступлении йода в железу снижается количество йодированных липидов (основных ингибиторов факторов роста), что оказывает мощное стимулирующее воздействие на рост тиреоцитов.

Основная роль при этом отводится местным АРФ, таким как ИРФ-1, ЭРФ и ФРФ.

Этап «возрождения» терапии ДЭЗ йодом наступил в 80-х годах прошлого столетия. Многие исследования были ограничены тем, что в то время не могло быть выполнено ультразвуковое измерение размеров щитовидной железы. Так, G. Hintze и D. Emrich в 1983 г. в своей работе, посвященной лечению йоддефицитного зоба, в качестве основного маркера изменения объема щитовидной железы использовали величину окружности шеи. Авторами было показано, что назначение 400 мкг йода также эффективно снижает объем щитовидной железы, как и 150 мкг левотироксина (оценка через 12 мес от начала лечения), и при этом, в отличие от левотироксина, результат терапии йодом сохраняется еще длительное время после его отмены.

По мере все более широкого внедрения в практическую медицину УЗИ, начинают проводиться рандомизированные контролируемые исследования по влиянию на течение йоддефицитного зоба различных режимов терапии. При этом дозы йода колебались от 100 мкг и выше, включая фармакологические, в случае использования йодированного масла. Назначение 100–150 мкг йода хорошо зарекомендовало себя при лечении зоба у детей.

У взрослых йод в дозе 100–150 мкг в сутки оказался не столь эффективен, как у детей, но тенденция к уменьшению объема щитовидной железы также прослеживается. В научной литературе 80-х годов XX в. можно найти работы, где для лечения зоба использовался йод в дозах и 500 мкг, и 400 мкг, и 300 мкг в сутки. И все они демонстрируют сравнимую эффективность монотерапии йодом с монотерапией левотироксином и комбинированной терапией препаратами йода и левотироксина, а также самый стойкий эффект после отмены препаратов. Однако есть данные, согласно которым использование высоких доз йода иногда вызывает дисфункцию щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз). И хотя для признания этого факта нужны более весомые доказательства, в настоящее время общепринятым является следующее положение: лечебные дозы йода при ДЭЗ почти не отличаются от профилактических и составляют 150–200 мкг в сутки. Так, при проведении двойного слепого плацебо контролируемого исследования в Германии была подтверждена эффективность 200 мкг йода для лечения йоддефицитного зоба. Объем щитовидной железы уменьшился на 38% за 6 мес и сохранялся таким еще как минимум такое же время. В другом исследовании оценивалось влияние на размеры железы 200 мкг йода и 100 мкг левотироксина. Была показана сравнимая эффективность этих двух дозировок, причем еще раз акцентировалось внимание на том, что степень уменьшения объема щитовидной железы не зависит от уровня ТТГ.

В многочисленных современных работах продемонстрирован успех в снижении распространенности зоба благодаря внедрению программ всеобщего йодирования соли. Что касается проведения групповой профилактики, теперь вполне достаточно 150 мкг йода в сутки для подростков, 200 мкг — для беременных и кормящих женщин.

В научной литературе последних лет широко обсуждается вопрос развития аутоиммунных процессов в щитовидной железе на фоне приема йодсодержащих препаратов. При этом имеются работы как подтверждающие это влияние, так и отрицающие. G. Kahaly в своих работах изучал эффективность и безопасность низких доз йода при ДЭЗ. Он отметил, что при использовании 200 мкг йода в сутки повышение уровня антител к тиреоидной пероксидазе, антител к тиреоглобулину, значительное возрастание лимфоцитарной инфильтрации в ткани железы происходят только в 97% случаев. В противоположность этим фактам группа исследователей из Австрии вообще не обнаружила вышеописанных изменений при назначении 200 мг йода пациентам с йоддефицитным зобом. В целом развитие аутоиммунных процессов в щитовидной железе, скорее всего, зависит от популяционных особенностей региона, что требует проведения более детальных, тщательно спланированных исследований.

Комбинированная терапия препаратами йода и левотироксина может осуществляться как одновременным приемом препаратов левотироксина и калия йодида, так и применением их фиксированных комбинаций. Среди них наиболее часто используются препараты, содержащие 100 мкг левотироксина и 100 мкг йодида (йодтирокс). Терапия йодтироксом, как было неоднократно показано, имеет ряд преимуществ.

Во-первых, воздействуя на несколько патогенетических механизмов образования зоба, подавляется и гипертрофия, и гиперплазия тиреоцитов. Это позволяет добиться результатов, по эффективности сопоставимых с монотерапией левотироксином (при гораздо меньшем его содержании), что, в свою очередь, уменьшает количество побочных эффектов, связанных с приемом тиреоидных препаратов.

Во-вторых, снижается также склонность к развитию «феномена отмены» при кратковременном перерыве в лечении.

В-третьих, менее выражено подавление уровня ТТГ, например, по сравнению с эффектом левотироксина в дозе 150 мкг.

Уменьшение объема зоба более выражено в случае комбинированной терапии (40%), чем при монотерапии левотироксином (24%) (Schumm и соавт.).
Меньше частота побочных эффектов левотироксина и калия йодида (так как используются меньшие дозировки, чем при монотерапии).
Эффект (уменьшение зоба) развивается быстрее, чем при монотерапии калия йодида.
Не требуется титрование дозы левотироксина, так как соотношение действующих веществ подобрано оптимально.
Существует много работ, подтверждающих эти преимущества. В одной из них сравнивалось лечение ДЭЗ у 74 случайно отобранных больных. Пациенты получали либо 150 мкг левотироксина, либо 100 мкг левотироксина + 100 мкг йода в течение 6 мес. На фоне комбинированной терапии уменьшение объема железы было несколько более выраженным (на 30% по сравнению с 25%, различие недостоверно). Уменьшение размеров железы не зависело от степени супрессии ТТГ. Кроме того, в группе пациентов, получавших комбинированное лечение, в дальнейшем было возможным поддерживать редуцированный объем железы при заместительной терапии 100 мкг йода ежедневно. В группе больных, лечившихся только левотироксином, подобное профилактическое лечение было менее эффективным. Во второе исследование были включены 82 пациента, которым в случайном порядке с лечебной целью назначались либо 100 мкг левотироксина, либо 100 мкг левотироксина + 100 мкг йода так же на протяжении 6 мес. Уменьшение объема железы на фоне левотироксина составило 24% по сравнению с 40% на фоне комбинации препаратов, различия имели статистическую значимость. Таким образом, у взрослых пациентов комбинация «левотироксин плюс йод» является более предпочтительным лечением по сравнению с монотерапией йодом (по крайней мере, в тех же дозах) и сопоставимо с аналогичной дозой левотироксина. Многие исследователи отмечают, что 150 мкг йода в сочетании с индивидуально подобранной дозой левотироксина из расчета 1 мкг/кг веса более предпочтительно для лечения эндемического зоба у взрослых.

Подводя итог вышесказанного, можно сделать вывод, что основной целью в лечении йоддефицитного зоба является не только снижение объема щитовидной железы, но и поддержание достигнутого результата. Для этого подойдут препараты йода как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с левотироксином.

Остается вопрос, что же назначать в первую очередь. Очевидно, что интратиреоидная концентрация йода достоверно сильнее повышается при первоначальном приеме препаратов йода, чем комбинированных с левотироксином препаратов. Этот факт еще раз подтверждает этиотропный характер терапии йодом, а также целесообразность начала лечения именно с назначения препаратов йода.

На наш взгляд, алгоритм терапии ДЭЗ может быть представлен следующим образом.

Для лечения детей с ДЭЗ рекомендован калия йодид в дозе 100–150 мкг в сутки, подростков — в дозе 150–200 мкг в сутки.
Лечение взрослых должно проводиться в молодом возрасте (до 45–50 лет), так как при этом чаще удается добиться желаемого результата, а также существует малый риск наличия функциональной автономии щитовидной железы, при которой прием йода может спровоцировать тиреотоксикоз. В первые 6 мес оправдан прием 200 мкг калия иодида в сутки.
Лицам с ДЭЗ старше 45–50 лет показано активное динамическое наблюдение с ежегодным определением уровня ТТГ и проведением УЗИ щитовидной железы.

При отсутствии выраженного эффекта от приема препаратов йода через 6 мес может быть рекомендован переход на комбинированную терапию. При этом предпочтение должно отдаваться либо фиксированной комбинации 100 мкг йода и 100 мкг левотироксина (йодтирокс), либо индивидуально подобранной дозе левотироксина из расчета 1 мкг/кг веса в сочетании с 150 мкг йода в сутки.
Но, исходя из современных представлений, какое бы первоначальное лечение зоба не проводилось, резкое его прекращение не может быть рекомендовано без дальнейшего проведения профилактических мероприятий — использования йодированной соли.

И. И. Дедов, В. А. Петеркова, Е. В. Нагаева


В последние годы на фоне развития фундаментальных наук (молекулярная генетика, генная инженерия, иммунология и др.) достигнуты значительные успехи в понимании этиологии и патогенеза врожденной соматотропной недостаточности.

С внедрением новых технологий рекомбинантного синтеза гормона роста человека коренным образом изменилась судьба людей, страдающих гипофизарной карликовостью.

С 1985 г. в клинической практике используются рекомбинантные препараты гормона роста человека. Согласно материалам международного научного общества по изучению гормона роста (2001), около 100 000 детей во всем мире получают лечение рекомбинантным гормоном роста человека. До этого, начиная с 1958 г., во всех странах использовались исключительно препараты соматотропного гормона (СТГ), полученные экстрактным путем из гипофизов трупов человека. Понятно, что иметь в наличии достаточное количество препарата не представлялось возможным. Кроме того, было показано, что подобное лечение сопряжено с риском развития смертельно опасного недуга, поражающего центральную нервную систему — болезни Крейтцфельдта–Якоба. С 1985 г. использование экстрактных препаратов гормона роста было официально запрещено.

Практически неограниченные возможности получения генно-инженерных препаратов СТГ выводят на новый, современный уровень лечение и мониторинг пациентов с соматотропной недостаточностью, что обеспечивает достижение нормального роста и полноценного качества жизни этих людей.

Различают врожденный и приобретенный дефицит СТГ; органический (как результат внутричерепного повреждения различной этиологии) и идиопатический (при отсутствии какой-либо специфической органической патологии гипоталамо-гипофизарной области). Врожденный дефицит гормона роста развивается вследствие первичного нарушения секреции СТГ на уровне гипофиза или гипоталамуса, не способного адекватно стимулировать соматотрофы аденогипофиза. Приобретенная соматотропная недостаточность является чаще всего последствием операции на гипоталамо-гипофизарной области, реже — воспалительных заболеваний этой области.

Различают также формы нанизма — в зависимости от нарушения уровня регуляции секреции и действия СТГ: гипофизарный (первичная патология гипофиза); гипоталамический (дефицит биосинтеза и секреции СТГ-рилизинг-фактора (СТГ-РФ)); тканевая резистентность к действию СТГ (патология рецепторов к СТГ на уровне тканей-мишеней). Соматотропная недостаточность может быть изолированной (25%) и множественной (75%), когда выпадает функция и других гормонов гипофиза. В случае множественного дефицита гормонов гипофиза наиболее часто встречается сочетание соматотропной недостаточности со вторичным гипотиреозом и вторичным гипогонадизмом, реже — СТГ-дефицит и вторичный гипотиреоз с недостаточной секрецией пролактина, что обусловлено врожденной поломкой гена РIT-1 или гена PROP-1. Реже снижается или совсем не осуществляется секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) (10%). Пангипопитуитаризм — «выпадение» функции всех гормонов гипофиза — не превышает 10%.

Частота нанизма, обусловленного дефицитом СТГ гипофиза, составляет 1:15 000 (Vimpani et al., 1977). Наиболее распространенная форма — идиопатическая (65–75%). Вместе с тем по мере совершенствования диагностических методов и использования их в клинической практике (генетические исследования, компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга) доля детей с идиопатическим дефицитом СТГ уменьшается, в то время как частота диагностируемых органических причин дефицита СТГ возрастает. Классификация этиологии соматотропной недостаточности представлена ниже.

I. ВРОЖДЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СТГ.

Наследственный.
Изолированный дефицит СТГ.

А. Мутации гена гормона роста (GH-1).

1) Тип IA: Делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивный тип наследования.

2) Тип IБ: Аутосомно-рецессивный тип наследования.

3) Тип II: Аутосомно-доминантный тип наследования.

4) Тип III: Х-связанная рецессивная форма наследования.

Б. Мутации гена рецептора к СТГ-РФ (GHRH-R).

Множественный дефицит гормонов аденогипофиза.

1) Мутации гена P1T-1.

2) Мутации гена PROP-1.

Идиопатический дефицит СТГ-РГ.
Дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы.
1) Патология срединной трубки:

— анэнцефалия;

— голопрозэнцефалия;

— септо-оптическая дисплазия.

2) Дисгенезия гипофиза:

— врожденная аплазия гипофиза;

— врожденная гипоплазия гипофиза;

— эктопия гипофиза.

II. ПРИОБРЕТЕННЫЙ ДЕФИЦИТ СТГ.

Опухоли гипоталамуса и гипофиза:
— краниофарингиома;

— гамартома;

— нейрофиброма;

— герминома;

— аденома гипофиза.

Опухоли других отделов мозга:
— глиома зрительного перекреста.

Травмы:
— черепно-мозговая травма;

— хирургическое повреждение гипофизарной ножки.

Инфекции:
— вирусный, бактериальный энцефалит и менингит;

— неспецифический (аутоиммунный) гипофизит.

Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия, симптом «пустого турецкого седла».
Сосудистая патология:
— аневризмы сосудов гипофиза;

— инфаркт гипофиза.

Облучение головы и шеи:
— лейкемия, медуллобластома, ретинобластома;

— другие опухоли головы и шеи;

— общее облучение всего тела (например, при пересадке костного мозга).

Токсические последствия химиотерапии.
Инфильтративные болезни:
— гистиоцитоз;

— саркоидоз.

Транзиторный:
— конституциональная задержка роста и пубертата;

— психосоциальный (депривационный) нанизм.

III. ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ДЕЙСТВИЮ СТГ

Дефицит СТГ-рецепторов:
— синдром Ларона;

— карликовость пигмеев.

Биологически неактивный СТГ.
Резистентность к ИФР-I.
Секреция СТГ гипофизом имеет пульсирующий характер с выраженным суточным ритмом. Основное количество СТГ секретируется в ночное время в начале глубокого сна, что особенно выражено в детстве.

Регуляция секреции СТГ осуществляется посредством СТГ-РФ (соматолиберина) и СТГ-ингибирующего фактора (соматостатина). Их эффекты опосредуются гипоталамическими нейротрансмиттерами, которые оказывают либо стимулирующее (α-адренергические, серотонинергические, дофаминергические рецепторные системы), либо ингибирующее (α-адренергические и серотонинергические антагонисты, β-адренергические агонисты) влияние на секрецию СТГ.

Стимулирующие эффекты на секрецию СТГ оказывают тиреоидные и половые гормоны, вазопрессин, АКТГ, меланоцитостимулирующий гормон. Глюкокортикостероиды оказывают как стимулирующее (при острой нагрузке высокими дозами), так и тормозящее (при длительном хроническом избытке гормона) влияние на секрецию СТГ.

СТГ является основным гормоном, стимулирующим линейный рост. Он способствует росту костей в длину, росту и дифференцированию внутренних органов, развитию мышечной ткани. Основные эффекты СТГ на уровне костной ткани состоят в стимуляции роста хряща и синтеза белка, индуцировании митоза клеток. Ростстимулирующие воздействия СТГ опосредуются через инсулинподобные факторы роста (ИФР-I, ИФР-II), которые синтезируются главным образом в печени под влиянием СТГ.

Влияние СТГ на углеводный и жировой обмен может осуществляться в два этапа — «острых» и «запаздывающих» эффектов. «Острые» эффекты состоят в инсулинподобном действии — стимуляции гликогенеза в печени, синтезе белка в печени и мышцах, утилизации глюкозы в жировой и мышечной ткани. «Запаздывающие» эффекты проявляются противоположным действием — стимуляцией гликогенолиза, липолиза, торможением утилизации глюкозы тканями.


Диагностика СТГ-дефицита

Тщательно собранный анамнез крайне важен на начальном этапе обследования. При сборе анамнеза следует уточнить следующие моменты.

Сроки появления задержки роста. Пренатальная задержка роста характерна для детей с внутриутробной задержкой роста, с генетическими синдромами, хромосомной патологией, наследственным СТГ-дефицитом вследствие делеции гена СТГ. Для детей с классической соматотропной недостаточностью характерна постнатальная задержка роста. В случае врожденного СТГ-дефицита патология в росте отмечается с первых месяцев жизни. У 70–80% детей с гипофизарным нанизмом отставание в росте проявляется до 5-летнего возраста.

Для детей с органическим генезом дефицита СТГ (краниофарингиома, посттравматический и др.) характерны более поздние сроки проявления дефицита роста — после 5–6-летнего возраста.

Перинатальная патология. При идиопатическом СТГ-дефиците выявляется высокая частота перинатальной патологии с асфиксией и фетальным дистрессом вследствие травмы в родах при ягодичном и ножном предлежании, наложении акушерских щипцов, вакуум-экстракции, стремительных или, наоборот, длительных родов.

Гипогликемии. Наличие в анамнезе гипогликемий натощак характерно для детей раннего возраста с врожденным СТГ-дефицитом. В 10% случаев гипогликемии выявляются клинически, вплоть до судорожных синдромов. В большинстве случаев необходимо выявить эквиваленты гипогликемии — потливость, беспокойство, повышенный аппетит.

Семейный анамнез. У детей с транзиторным СТГ-дефицитом (конституциональная задержка роста и пубертата) семейный анамнез позволяет в большинстве случаев выявить аналогичные случаи низкорослости и задержки полового развития в детском и подростковом возрасте у одного из родителей либо ближайших родственников. Наличие у одного из родителей или сибсов гипофизарной карликовости позволяет заподозрить эту же патологию у ребенка.

Хронические заболевания, а также лекарственные препараты, которые могут повлиять на процессы роста. К заболеваниям, которые могут сопровождаться нарушением роста у детей, относятся следующие.

Болезни кишечника: болезнь Крона, целиакия, синдром мальабсорбции, кистозный фиброз поджелудочной железы, хронический гастроэнтерит.
Нарушение питания: дефицит белка (квашиоркор), дефицит витаминов, минералодефицит (цинк, железо).
Болезни почек: хроническая почечная недостаточность, почечные дисплазии, нефронофтиз Фанкони, почечный тубулярный ацидоз, нефрогенный несахарный диабет.
Болезни сердечно-сосудистой системы: пороки сердца и сосудов, врожденные и ранние кардиты.
Болезни обмена веществ: гликогенозы, мукополисахаридозы, липоидозы.
Болезни крови: серповидно-клеточная анемия, талассемия, гипопластическая анемия Фанкони.
Заболевания эндокринной системы: гипотиреоз, дисгенезия гонад, синдром Иценко–Кушинга, преждевременное половое развитие, плохо контролируемый сахарный диабет.
Болезни костной системы: ахондроплазия, гипохондроплазия, несовершенный остеогенез.

Клиника

На фоне резкого отставания в росте, задержки скорости роста и костного созревания у детей сохраняются нормальные пропорции тела. Вследствие недоразвития костей лицевого черепа черты лица мелкие, переносица западает. Характерно «кукольное» лицо. Волосы тонкие. Голос высокий. Часто встречается избыток веса, однако для детей с ранним проявлением дефицита роста (до 1 года жизни) ожирение не характерно.

У мальчиков, как правило, имеется микропенис. Половое развитие задержано и наступает в сроки, когда костный возраст ребенка достигает пубертатного уровня.

Если имеет место пангипопитуитаризм, то к клинической симптоматике, представленной выше, присоединяются симптомы выпадения других функций гипофиза (тиреотропного гормона (ТТГ), АКТГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), вазопрессина). Симптомы снижения функции щитовидной железы при вторичном гипотиреозе выражены, как правило, в меньшей степени, чем при первичном гипотиреозе. В ряде случаев диагноз может быть поставлен только после получения гормональных данных (свободный Т4, ТТГ).

Значительная доля детей с СТГ-дефицитом имеет сопутствующий дефицит гонадотропинов. Клиническая симптоматика подтверждается данными пробы с люлиберином и сниженными уровнями половых гормонов в крови.

Сопутствующий дефицит АКТГ встречается довольно редко и в основном диагностируется лабораторно — по сниженному уровню базального кортизола и АКТГ и значительному выбросу кортизола на фоне пробы с синактеном.

Наличие помимо дефицита роста таких жалоб, как головные боли, нарушение зрения, рвота, позволяет заподозрить внутричерепную патологию (краниофарингиома).

Клинический осмотр позволяет различить: детей с генетическими синдромами (Шерешевского–Тернера, Секкеля, Блума, Рассела–Сильвера и др.); явными формами скелетных дисплазий (ахондроплазии и др.); детей с эндокринной патологией (врожденный гипотиреоз, болезнь Иценко–Кушинга, синдром Мориака); пациентов с нарушенным питанием.

Диагностика многих редких смешанных синдромов первичного нарушения роста и хромосомной патологии основана главным образом на типичном фенотипе .


Синдром Ларона, семейная форма у сестер 6 и 4 лет. Задержка роста, недоразвитие лицевого скелета, выступающий лоб, запавшая переносица, голубые склеры
Прогерия (синдром Гетчинсона–Гилфорда). Клиническая картина представлена чертами прогрессирующего преждевременного старения. Рост и вес, нормальные при рождении, значительно отстают уже к первому году жизни. Основная симптоматика развивается с 2–3-летнего возраста: тотальная алопеция, атрофия потовых и сальных желез, отсутствие подкожно-жирового слоя, склеродермо-подобные изменения кожи, выраженная венозная сеть на голове, дистрофия ногтей, экзофтальм, тонкий клювовидный нос, малый лицевой и большой мозговой череп. Голос тонкий. Пубертат обычно не наступает. Интеллект средний или выше среднего. Часто диагностируются асептические некрозы головки бедренной кости, вывих тазобедренного сустава. Характерен ранний распространенный атеросклероз коронарных, мезентериальных сосудов, аорты, головного мозга. Продолжительность жизни — в среднем 12–13 лет, основная причина летальности — острый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульты.

Синдром Рассела–Сильвера. Характеризуется внутриутробной задержкой роста, асимметрией туловища (укорочение конечностей с одной стороны), укорочением и искривлением 5-го пальца, «треугольным» лицом, задержкой умственного развития. У трети больных развивается преждевременное половое развитие. Характерны почечные аномалии и гипоспадии.

Синдром Секкеля (птицеголовые карлики). Характеризуется внутриутробной задержкой роста, микроцефалией, гипоплазией лицевого черепа с крупным носом, низким расположением ушей (часто аномально развитых), задержкой умственного развития, клинодактилией 5-го пальца.

Синдром Прадера–Вилли. Дети с этим синдромом, наряду с задержкой роста с рождения, имеют выраженное ожирение, крипторхизм, микропенис, гипоспадию, нарушение толерантности к углеводам, задержку умственного развития.

Синдром Лоуренса–Муна–Барде–Бидля. Включает в себя низкий рост, ожирение, пигментную дегенерацию сетчатки, атрофию дисков зрительных нервов, гипогонадизм, задержку умственного развития. Часто встречаются неполные формы синдрома, с наличием лишь некоторых описанных признаков.

Синдром Шерешевского–Тернера (дисгенезия гонад). Типичная клиническая симптоматика для кариотипа 45ХО представлена сниженной массой тела при рождении, лимфатическим отеком стоп, голеней и кистей у новорожденных, низким уровнем роста волос на шее сзади, короткой шеей с крыловидными складками, бочкообразной грудной клеткой, широко расставленными сосками. Характерны птоз, эпикантус, низкое расположение ушей. Вторичные половые признаки отсутствуют. Костный возраст соответствует паспортному или несколько отстает. В связи с наличием стертых форм данного синдрома, с различными вариантами мозаицизма, у всех девочек с задержкой роста целесообразно проводить исследование кариотипа.


Показатели роста

Рост оценивается по данным перцентильных таблиц стандартов роста и веса, отдельно для мальчиков и девочек.

Помимо абсолютных показателей роста, крайне важным показателем процесса роста является скорость роста. Перцентильные таблицы скорости роста разработаны J. M. Tanner, P. S. W. Davies (1985). У детей с дефицитом СТГ скорость роста не превышает 4 см в год, чаще всего она составляет 1–2 см в год.

Оценка пропорциональности скелета важна в первую очередь для исключения различных форм скелетных дисплазий как генеза нанизма. В частности, целесообразно вычислять коэффициент «верхний сегмент: нижний сегмент», объем размаха рук.

В настоящее время известны различные формы скелетных дисплазий (остеохондродисплазии, диссоциированное развитие хряща и фиброзного компонента скелета, дизостозы и др.). Ахондроплазия является наиболее частой формой хондродистрофий. Клиническая симптоматика типична и включает в себя выраженную задержку роста за счет диспропорционального укорочения конечностей, особенно проксимальных сегментов.

Для определения костного возраста используются два метода: Гролиха и Пайла или Таннера и Уайтхауса. При врожденном дефиците гормона роста костный возраст отстает от паспортного более чем на 2 года.

Рентгенологическое исследование черепа проводится с целью визуализации формы и размеров турецкого седла и состояния костей черепа. При гипофизарном нанизме турецкое седло нередко малых размеров. Характерные изменения турецкого седла имеют место при краниофарингиоме — истончение и порозность стенок, расширение входа, супраселлярные или интраселлярные очаги обызвествления; признаки повышения внутричерепного давления — усиление пальцевых вдавлений, расхождение черепных швов.

Показана компьютерная и магнитно-резонансная томография головного мозга. Морфологические и структурные изменения при идиопатическом гипопитуитаризме включают в себя гипоплазию гипофиза, разрыв или истончение гипофизарной ножки, эктопию нейрогипофиза, синдром «пустого турецкого седла».

Проведение компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга необходимо при любом подозрении на внутричерепную патологию (объемный процесс) и всем детям с доказанным дефицитом гормона роста.


Гормональная диагностика дефицита СТГ

Однократное определение СТГ в крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет диагностического значения вследствие эпизодического характера секреции СТГ и из-за возможности получения крайне низких (нулевых) базальных значений СТГ даже у здоровых детей.

В связи с этим используется определение пика выброса СТГ на фоне стимуляции, исследование ИФР и их связывающих белков в крови.

Провокационные тесты основаны на способности различных фармакологических препаратов стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотрофами.

В клинической практике наиболее широко используются пробы с инсулином, клонидином, СТГ-РФ, аргинином, леводопой, пиридостигмином (табл.). Любой из перечисленных выше стимуляторов способствует значительному выбросу (свыше 10 нг/мл) гормона роста у 75–90% здоровых детей.

Тотальная соматотропная недостаточность диагностируется в случае пика выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит — при пике выброса СТГ от 7 до 10 нг/мл.

Необходимое условие проведения СТГ-стимулирующих проб — эутиреоидное состояние щитовидной железы. В случае гипотиреоза необходим предварительный курс лечения тиреоидными препаратами в течение 3–4 нед.

Наиболее диагностически значимой константой в выявлении дефицита СТГ у детей являются ИФР, в частности ИФР-I (соматомедин С) и ИФР-II (соматомедин В). СТГ-дефицит напрямую связан со сниженным уровнем ИФР-I и ИФР-II в плазме крови.

В диагностике соматотропного дефицита у детей высокоинформативным показателем является уровень высокомолекулярного соматомединсвязывающего белка 3. Уровень его в плазме крови зависит от секреции гормона роста и снижен у детей с СТГ-дефицитом.

Важное место в выявлении дефицита СТГ занимает диагностика рецепторной резистентности к СТГ (синдром Ларона). Молекулярная основа данного состояния — патология гена рецептора СТГ. Секреция гормона роста гипофизом не нарушена, но существует рецепторная резистентность к СТГ.

Клиническая симптоматика синдрома Ларона такая же, как при гипофизарном нанизме, но уровень гормона роста при проведении стимуляционных тестов значительно повышен, а уровень ИФР крови сильно снижен.

Для диагностики синдрома Ларона используется ИФР-I- стимулирующий тест. Этот тест заключается в введении генно-инженерного СТГ (0,033 мг/кг/сут, подкожно, в течение 4 дней) и определении уровней ИФР-I и ИФР-связывающего белка 3 до первой инъекции СТГ и через день после окончания пробы. У детей с синдромом Ларона отсутствует повышение уровней ИФР-I и ИФР-связывающего белка-3 на фоне стимуляции, в отличие от пациентов с гипофизарным нанизмом.

Лечение больных с синдромом Ларона гормоном роста неэффективно. Значительный практический интерес представляет терапия детей с этим синдромом рекомбинантным ИФР-I.


Лечение соматотропной недостаточности

С 1985 г. для лечения детей с соматотропной недостаточностью используются исключительно генно-инженерные препараты гормона роста человека.

В настоящее время в России прошли клиническую апробацию и разрешены к использованию следующие рекомбинантные препараты гормона роста человека: В настоящее время в России прошли клиническую апробацию и разрешены к использованию следующие рекомбинантные препараты гормона роста человека: Нордитропин® (НордиЛет®) (Ново Нордиск, Дания); хуматроп (Лилли Франс, Франция); генотропин (Пфайзер Хелс АБ, Швеция); сайзен (Индустрия Фармасьютика Серано С. п. А., Италия); растан (Фармстандарт, Россия).

При лечении гипофизарного нанизма у детей имеется четкая связь «доза–ростовой эффект», особенно выраженная в первый год лечения.

Рекомендуемая стандартная доза СТГ при терапии классического дефицита СТГ — 0,033 мг/кг/на инъекцию, ежедневно, подкожно, в вечернее время 20.00–22.00.

Критерием эффективности терапии является увеличение скорости роста от исходной в несколько раз. Она достигает в первый год лечения, по данным разных авторов, от 8 до 13 см в год. Максимальная скорость роста отмечается в первый год лечения, особенно в первые 3–6 мес, затем имеет место замедление скорости роста от первого ко второму году лечения (при сохранении скорости роста более 5–6 см в год).


Эффективность лечения гормонами роста пациентов с СТГ-дефицитом:
а) не леченный гормоном роста, 48 лет, 124 см;
б) леченный гормоном роста, 22 года, рост 180 см
Опыт детской клиники ЭНЦ РАМН по лечению детей с гипофизарным нанизмом различными генно-инженерными препаратами гормона роста и зарубежный опыт различных эндокринологических клиник свидетельствует о высокой эффективности заместительной терапии рекомбинантными препаратами гормона роста человека. При рано начатом и регулярном лечении возможно достижение нормальных, генетически запрограммированных границ роста.

Помимо увеличения линейного роста, в процессе терапии гормоном роста отмечаются определенные изменения в гормональном, метаболическом, психическом статусе пациентов. Анаболический, липолитический и антиинсулиновый эффекты проявляются увеличением мышечной силы, улучшением почечного кровотока, повышением сердечного выброса, увеличением всасываемости кальция в кишечнике и минерализации костей. В крови снижаются уровни β-липопротеинов, увеличиваются в пределах нормы уровни щелочной фосфатазы, фосфора, мочевины, свободных жирных кислот. Повышается жизненный тонус пациентов, значительно улучшается качество жизни.

Лечение гормоном роста не вызывает быстрого прогрессирования костного созревания.

Пациенты с изолированным выпадением соматотропной функции имеют спонтанный пубертат по достижении костным возрастом пубертатных значений.


Эффективность лечения рекомбинантным гормоном детей с внутриутробной задержкой роста из тройни:
а) до лечения (слева направо: рост первой сестры 104,1 см; брата — 108,5 см; второй сестры — 103,8 см);
б) через 12 мес лечения (рост первой сестры 113,9 см; брата — 118,7 см; второй сестры — 114,3 см)
У детей с пангипопитуитаризмом, помимо лечения гормоном роста, необходима сопутствующая заместительная терапия другими препаратами по показаниям — L-тироксином, глюкокортикостероидами, адиуретином-SD. При дефиците гонадотропинов назначается терапия половыми гормонами: у девочек по достижении костного возраста 11 лет (этинил-эстрадиол, 0,1 мкг/кг, per os, ежедневно), у мальчиков — при костном возрасте 12 лет (препараты тестостерона, 50 мг/м2 поверхности тела в месяц, в/м — в первый год лечения, 100 мг/м2/мес — во второй год лечения, 155 мг/м2 в месяц — в третий год лечения).

Лечение гормоном роста проводят до закрытия зон роста или достижения социально-приемлемого роста. Клиническим ориентиром служит скорость роста менее 2 см в год.

Гормон роста синтезируется в течение всей жизни. Для взрослого человека он необходим как анаболический гормон, препятствующий процессам старения, улучшающий сократительную функцию сердца, функцию печени, почек, повышающий минеральную плотность костной ткани, мышечный тонус. Поэтому в настоящее время заместительная терапия гормоном роста при доказанной соматотропной недостаточности проводится всю жизнь. После закрытия зон роста гормон роста применяется в метаболической дозе, которая в 7–10 раз меньше ростстимулирующей и составляет 0,0033 мг/кг/сут.

Первый отечественный опыт использования заместительной терапии при закрытых зонах роста у взрослых с соматотропной недостаточностью (И. И. Дедов и соавт., 2004) показал безопасность и высокую метаболическую эффективность такого лечения.


Побочные эффекты

С 1989 г. в ЭНЦ РАМН ведется Национальный регистр детей с соматотропной недостаточностью. Анализ лечения более 3000 пациентов, наблюдающихся в детской клинике ЭНЦ РАМН, показал высокую ростстимулирующую эффективность и безопасность применения гормона роста при данной патологии.


Эффективность лечения рекомбинантным гормоном у ребенка с синдромом Сильвера–Рассела:
а) до лечения (рост — 78,2 см);
б) через 12 мес. лечения (рост — 89,1 см);
в) через 24 мес лечения (рост — 96,2 см).
Прибавка в росте + 18 см за 24 мес
В первые дни лечения возможны отечность век, пастозность голеней, которые проходят в течение 1–2 нед. Это связано с задержкой жидкости. Редко может наблюдаться повышение внутричерепного давления. В этих случаях отменяют гормон роста на несколько дней, после чего продолжают лечение гормоном роста в половинной дозе, постепенно повышая до терапевтической.

Крайне редко наблюдается, значит, теоретически возможно в клинической практике нарушение толерантности к углеводам, в связи с чем необходимо мониторировать уровень глюкозы крови каждые 3 мес терапии.

При приобретенной гипофизарной недостаточности вследствие оперативного лечения краниофарингиомы, гамартомы, аденомы гипофиза, облучения головного мозга и др. лечение гормоном роста назначают через 6–12 мес после оперативного вмешательства при отсутствии продолженного роста или рецидива объемного образования. Двадцатилетний опыт лечения таких пациентов, продемонстрировал эффективность и безопасность использования гормона роста при данной форме соматотропной недостаточности.

Практически неограниченные возможности создания рекомбинантных СТГ человека расширили потенциальные показания к его применению как у детей, так и у взрослых, не ограничиваясь рамками только классического гипофизарного нанизма.

К настоящему времени имеются данные (как зарубежных исследователей, так и наши собственные) об эффективном лечении гормоном роста детей с внутриутробной задержкой роста , семейной низкорослостью, синдромами Шерешевского–Тернера, Прадера–Вилли, Рассела–Сильвера, анемией Фанкони, болезнью Иценко–Кушинга, гликогенозом, с хронической почечной недостаточностью, скелетными дисплазиями, муковисцидозом.

И. В. Кононенко, О. М. Смирнова


Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежат периферическая инсулинорезистентность и нарушения секреции инсулина. При СД 2 типа наблюдается резистентность мышечной, жировой ткани, а также ткани печени к действию инсулина.

Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. Синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы как в норме, так и при СД 2 типа. Вместе с тем нарушение синтеза гликогена является вторичным по отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы.

Нарушение действия инсулина в печени характеризуется отсутствием его ингибирующего влияния на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью (R. A. DeFronzo Lilly Lecture, 1988).

Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипергликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Неспособность инсулина подавлять окисление липидов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы и снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах (M. M. Hennes, E. Shrago, A. Kissebah, 1998).

Состояние инсулинорезистентности и высокий риск развития СД 2 типа характерны для лиц с висцеральным, а не с периферическим характером распределения жировой клетчатки. Это связано с биохимическими особенностями висцеральной жировой ткани: она слабо реагирует на антилиполитический эффект инсулина. В висцеральной жировой ткани отмечено усиление синтеза фактора некроза опухолей, который снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование белков субстрата инсулинового рецептора. Гипертрофия адипоцитов при абдоминальном типе ожирения приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению процессов связывания его с инсулином.

Инсулинорезистентность — это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина, при его достаточной концентрации в крови. Инсулинорезистентность тканей появляется задолго до развития СД и находится под влиянием генетических факторов и факторов внешней среды (образ жизни, характер питания).

Пока β-клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия будет отсутствовать. Однако при истощении резервов β-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что проявляется повышением уровня глюкозы в крови и манифестацией СД. Как показали результаты исследований (Levy et al., 1998), у больных СД 2 типа, находящихся только на диете, через 5–7 лет от начала заболевания происходит значительное снижение функции β-клеток, в то время как чувствительность тканей к инсулину практически не меняется. Механизм прогрессирующего снижения функции β-клеток до конца не выяснен. Данные ряда исследований указывают на то, что снижение регенерации β-клеток и увеличение частоты апоптоза является следствием генетически обусловленных нарушений. Возможно, избыточная секреция инсулина в ранний период заболевания способствует гибели β-клеток или сопутствующая избыточная секреция амилина (амилоидный полипептид, синтезируемый вместе с проинсулином) может приводить к амилоидозу островков.

При СД 2 типа наблюдаются следующие дефекты секреции инсулина:

утрата или значительное снижение первой фазы глюкозоиндуцированной секреции инсулина;
снижение или неадекватность стимулированной секреции инсулина;
нарушение пульсаторной секреции инсулина (в норме имеются периодические колебания базального инсулина с периодами 9–14 мин);
повышение секреции проинсулина;
обратимое снижение секреции инсулина вследствие глюкозо- и липотоксичности.
Тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе заболевания, т. е. на уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток.

Общие тенденции в лечении СД:

ранняя диагностика (на стадии нарушения толерантности к глюкозе);
агрессивная тактика лечения, направленная на раннее достижение целевых значений гликемии;
преимущественное использование комбинированной терапии;
активная инсулинотерапия для достижения компенсации углеводного обмена.
Современные критерии компенсации СД 2 типа, предложенные International Diabetes Federation European Region в 2005 г., предполагают гликемию натощак ниже 6,0 ммоль/л, а через 2 ч после еды — ниже 8 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин HbA1c ниже 6,5%, нормолипидемию, артериальное давление ниже 140/90 мм рт. ст., индекс массы тела ниже 25 кг/м2. Результаты UKPDS позволили сделать выводы о том, что риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с (I. M. Stratton, A. L. Adler, 2000).

В настоящее время существуют нефармакологические и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К нефармакологическим методам относятся низкокалорийная диета, направленная на снижение массы тела, и физические нагрузки. Снижение веса может быть достигнуто при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей менее 30% жиров, менее 10% насыщенных жиров и более 15 г/кг клетчатки в сутки, а также при регулярном режиме физических нагрузок.

Больным могут быть рекомендованы регулярные аэробные физические нагрузки средней интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30–45 мин от 3 до 5 раз в неделю, а также любой посильный комплекс физических упражнений (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Физические нагрузки стимулируют инсулиннезависимое поглощение глюкозы, при этом индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Более того, во время физических нагрузок происходит парадоксальное снижение уровня инсулина в крови. Потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на падение уровня инсулина (N. S. Peirce, 1999).

Диета и физические нагрузки составляют фундамент, на котором базируется лечение всех больных СД 2 типа, и являются необходимой составной частью терапии СД 2 типа — вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии.

Медикаментозную терапию назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 3 мес не позволяют достичь цели лечения. В зависимости от механизмов действия, пероральные сахароснижающие препараты делятся на три основные группы:

усиливающие секрецию инсулина (секретогены):
— продленного действия — производные сульфонилмочевины 2-го и 3-го поколения: гликлазид, гликвидон, глибенкламид, глимеперид;

— короткого действия (прандиальные регуляторы) — глиниды: репаглинид, натеглинид;

уменьшающие инсулинорезистентность:

— бигуаниды (метформин);

— тиазолидиндионы: пиоглитазон, росиглитазон;

предотвращающие всасывание углеводов в кишечнике: ингибиторы α-глюкозидазы.
Пероральная антидиабетическая монотерапия прямо влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У многих больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови, и возникает потребность в комбинированной терапии. По результатам UKPDS (R. C. Turner et al., 1999), монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет лишь у 25% (рис. 1). Это обусловливает растущий интерес к различным схемам комбинированной терапии.

Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии первым сахароснижающим препаратом, назначенным в максимальной дозе. Целесообразно использование комбинации препаратов, воздействующих как на секрецию инсулина, так и на чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Рекомендуемые комбинации препаратов:

производные сульфонилмочевины + бигуаниды;
производные сульфонилмочевины + тиазолидиндионы;
глиниды + бигуаниды;
глиниды + тиазолидиндионы;
бигуаниды + тиазолидиндионы;
акарбоза + любые сахароснижающие препараты.
Как показали результаты проведенных исследований, наибольший показатель снижения уровня гликозилированного гемоглобина при комбинированной терапии двумя пероральными препаратами не превышает 1,7% (J. Rosenstock, 2000). Дальнейшее улучшение компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из трех препаратов или при добавлении инсулина.

Тактика назначения комбинированной терапии следующая.

Первоначально при проведении монотерапии первым сахароснижающим препаратом при необходимости увеличивают дозу препарата до максимальной.
Если терапия неэффективна, добавляют к ней препарат другой группы в средней терапевтической дозе.
При недостаточной эффективности комбинации увеличивают дозу второго препарата до максимальной.
Возможна комбинация трех препаратов, если максимальные дозы предшествующих неэффективны.
Препараты сульфонилмочевины на протяжении уже более чем 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина, однако с течением времени они теряют способность поддерживать гликемический контроль и функцию β-клеток (J. Rachman, M. J. Payne et al., 1998). Препаратом, улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Основной механизм действия метформина направлен на устранение инсулинорезистентности печеночной ткани и снижение избыточной продукции глюкозы печенью. Метформин обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ4 и ГЛЮТ1 (транспортеры глюкозы) в мышечных клетках. Метформин повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что проявляется в снижении уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина положительно влияет на липидный обмен: приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Механизм действия метформина — антигипергликемический, а не гипогликемический. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня, поэтому при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена-1.

Метформин является препаратом, прием которого достоверно снижает общую частоту макро- и микрососудистых диабетических осложнений и отражается на продолжительности жизни больных СД 2 типа. Результаты проспективного исследования, проведенного в Великобритании (UKPDS), показали, что применение метформина с момента установления диагноза снижает смертность от причин, связанных с СД, на 42%, общую смертность — на 36%, а частоту диабетических осложнений — на 32% (I. M. Stratton, A. L. Adler et al., 2000).

Комбинация бигуанидов и производных сульфонилмочевины представляется рациональной, поскольку влияет на оба звена патогенеза СД 2 типа: стимулирует секрецию инсулина и повышает чувствительность тканей к инсулину.

Основной проблемой при разработке комбинированных препаратов является выбор компонентов, оказывающих желаемый биологический эффект и обладающих сопоставимой фармакокинетикой. Важно учитывать скорость выхода компонентов из таблетки, чтобы достичь оптимальной концентрации в крови в нужное время.

Недавно выпущен таблетированный препарат глюкованс, эффективность и безопасность которого хорошо изучены в ходе обширных, хорошо спланированных клинических исследований.

Глюкованс является комбинированным таблетированным препаратом, в состав которого входят метформин и глибенкламид. В настоящее время в России представлены две лекарственные формы препарата, содержащие в 1 таблетке: метформина — 500 мг, глибенкламида — 5 мг и метформина — 500 мг, глибенкламида — 2,5 мг.

Существуют определенные технические трудности для объединения метформина и глибенкламида в 1 таблетке. Глибенкламид плохо растворим, но хорошо всасывается из раствора в желудочно-кишечном тракте. Поэтому фармакокинетика глибенкламида во многом зависит от его лекарственной формы. У больных, получавших микронизированную и обычную форму глибенкламида, существенно различалась максимальная концентрация препарата в плазме крови.

Технология производства глюкованса уникальна (S. R. Donahue, K. C. Turner, S. Patel, 2002): глибенкламид в виде частиц строго определенного размера равномерно распределен в матриксе растворимого метформина. Такая структура определяет скорость выхода глибенкламида в кровоток. При приеме глюкованса глибенкламид появляется в крови быстрее, чем при использовании глибенкламида в виде отдельной таблетки. Более раннее достижение пика концентрации глибенкламида в плазме при приеме глюкованса позволяет принимать препарат вместе с пищей (H. Howlett, F. Porte, T. Allavoine, G. T. Kuhn, 2003). Значения же максимальной концентрации глибенкламида при приеме комбинированного препарата и монопрепарата одинаковы. Фармакокинетика метформина, входящего в состав глюкованса, не отличается от таковой у метформина, выпускающегося в виде монопрепарата.

Исследование эффективности глюкованса проводилось в группах больных, у которых не был достигнут адекватный гликемический контроль на фоне монотерапии глибенкламидом и метформином (M. Marre, H. Howlett, P. Lehert, T. Allavoine, 2002). Результаты многоцентрового исследования показали, что наилучшие результаты были достигнуты в группах больных, принимавших глюкованс. Через 16 нед лечения показатели НвА1с и уровня глюкозы плазмы натощак в группе больных, принимавших глюкованс, с соотношением метформин + глибенкламид 500 мг/2,5 мг снизились на 1,2% и 2,62 ммоль/л соответственно, при соотношении метформин + глибенкламид 500 мг/5 мг на 0,91% и 2,43 ммоль/л, в то время как в группе больных, принимавших метформин, эти показатели снизились лишь на 0,19% и 0,57 ммоль/л, а в группе больных, принимавших глибенкламид, на 0,33% и 0, 73 ммоль/л соответственно. При этом более высокий эффект комбинированного препарата достигался при меньших конечных дозах метформина и глибенкламида по сравнению с теми, которые применяются при монотерапии. Так, для комбинированного препарата максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1225 мг/6,1 мг и 1170 мг/11,7 мг (в зависимости от лекарственной формы препарата), в то время как при монотерапии максимальные дозы метформина и глибенкламида составили 1660 мг и 13,4 мг. Таким образом, несмотря на меньшую дозу антидиабетических лекарственных средств, синергическое взаимодействие метформина и глибенкламида, применяемых в виде комбинированной таблетки, обеспечивает более выраженное снижение уровня глюкозы в крови, чем монотерапия.

В связи с более быстрым поступлением глибенкламида из комбинированного препарата в кровь на фоне лечения глюковансом достигается более эффективный контроль уровня глюкозы после еды по сравнению с монотерапией его компонентами (S. R. Donahue et al., 2002).

Ретроспективный анализ также показал, что глюкованс более эффективно снижает уровень HbA1с, чем совместное применение глюкофажа и глибенкламида. Результаты проведенного исследования показали, что при переводе больных с совместного применения глюкофажа и глибенкламида на прием глюкованса наблюдалось достоверное снижение уровня HbAlc (в среднем — 0,6%), причем эффект был наиболее выражен у пациентов, имевших исходный уровень HbA1с > 8%. Также было показано, что глюкованс позволял более эффективно контролировать постпрандиальный уровень гликемии, чем совместный прием глибенкламида и метформина (S. R. Donahue et al., 2003).

Показанием для назначения глюкованса является: СД 2 типа у взрослых при неэффективности предшествующей монотерапии метформином или глибенкламидом, а также замещение предшествующей терапии двумя препаратами: метформином и глибенкламидом. Противопоказания к назначению метформина и глибенкламида служат также противопоказаниями для назначения глюкованса.

Основными проблемами в плане переносимости глюкованса как комбинированного препарата, содержащего глибенкламид и метформин, являются симптомы гипогликемии и побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Снижение дозы антидиабетических препаратов способствует уменьшению частоты побочных эффектов. Частота гипогликемий и диспепсических расстройств у больных, не получавших ранее таблетированные сахароснижающие препараты, при приеме глюкованса была значительно ниже, чем при монотерапии глибенкламидом и метформином. У больных, ранее получавших метформин или препараты сульфонилмочевины, частота этих побочных эффектов при приеме глюкованса была в целом такой же, как при монотерапии его отдельными компонентами. Чаще симптомы гипогликемии при терапии глибенкламидом (как монотерапии препаратом, так и в комбинированной форме) наблюдались у больных с исходным уровнем НbА1с ниже 8,0 ммоль/л. Также было показано, что у пожилых людей не наблюдалось увеличения частоты гипогликемий при лечении глюковансом.

Плохое соблюдение рекомендаций врача является одним из основных препятствий для успешного лечения больных с различной патологией, в том числе и при СД 2 типа. Результаты многочисленных исследований показывают, что только треть больных СД 2 типа в достаточной степени соблюдают рекомендованную терапию. Необходимость приема нескольких лекарств одновременно отрицательно влияет на выполнение больным всех рекомендаций врача и значительно ухудшает качество лечения. Был проведен ретроспективный анализ данных о 1920 больных, переведенных с пероральной монотерапии метформином или глибенкламидом на одновременный прием этих препаратов или на прием комбинированного препарата метформин/глибенкламид. Результаты исследования показали, что среди больных, принимавших комбинированный препарат, схема лечения соблюдалась значительно чаще, чем среди пациентов, переведенных на одновременный прием метформина и глибенкламида (77% и 54% соответственно). При переводе же больных с монотерапии сразу на комбинированный препарат они начинали более ответственно относиться к соблюдению лечения (с 71 до 87%).

Глюкованс принимают во время еды. Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента — в зависимости от уровня гликемии. Обычно начальная доза составляет 1 таблетку глюкованса 500/2,5 мг в день.

При замещении предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом начальная доза составляет 1–2 таблетки по 500/2,5 мг в зависимости от предыдущих доз монопрепаратов. Дозу препарата корригируют каждые 1–2 недели после начала лечения — в зависимости от уровня глюкозы. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки глюкованса 500/2,5 мг или 2 таблетки глюкованса 500/5 мг.

В настоящее время разработаны и активно используются комбинированные препараты с фиксированной дозой метформина и производных сульфонилмочевины (табл. 1). Одним из подобных препаратов является глибомет, представляющий собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг) и метформина (400 мг). Показанием к применению препарата является СД 2 типа при неэффективности диетотерапии или монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами. Рекомендуемая схема назначения препарата включает в начале одноразовый прием 1 таблетки в день во время еды с постепенным пошаговым подбором дозы. Оптимальной дозировкой считается 2-разовый прием 1 таблетки. Максимальная суточная доза составляет 4 таблетки — по 2 таблетки 2 раза в день. Глибомет — это первый комбинированный сахароснижающий препарат, зарегистрированный в России. Результаты клинических исследований доказали его высокую эффективность, безопасность, отличную переносимость и удобство в применении у больных СД 2 типа (М. Б. Анциферов, А. Ю. Майоров, 2006). При этом средняя суточная доза каждого составляющего препарат субстрата оказалась в два раза ниже дозы, применяемой в ходе предшествовавшей монотерапии, а сахароснижающий эффект был значительно выше. Пациенты отмечали снижение аппетита, стабилизацию веса, отсутствие гипогликемических состояний.

Глитазоны (сенситайзеры) представляют новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину и доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа (Clifford J. Bailey et al., 2001). Лекарственные средства этой группы (пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных рецепторов g, активируемых пролифератором пероксисом (PPARg). Активация PPARg изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы, как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы (Y. Miyazaki et al., 2001), что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует активизации процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, их снижение улучшает функцию последних.

Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера ГЛЮТ4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что активизирует утилизацию глюкозы жировой тканью. Глитазоны оказывают влияние на дифференцировку преадипоцитов, что приводит к увеличению доли более мелких, но более чувствительных к действию инсулина клеток. In vivo и in vitro глитазоны уменьшают экспрессию лептина, влияя, таким образом, опосредованно на массу жировой ткани (B. M. Spiegelman, 1998), а также способствуют дифференцировке бурой жировой ткани.

Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности фосфатидилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. Сравнительное исследование показало, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулированная активность фосфатидилинозитол-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось (Y. Miyazaki et al., 2003).

Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении β-клеток, препятствует гибели β-клеток путем усиления их пролиферации (P. Beales et al., 2000).

Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности и улучшение функции β-клеток, не только позволяет поддерживать удовлетворительный гликемический контроль, но и предотвращает прогрессирование заболевания, дальнейшее снижение функции β-клеток и прогрессирование макрососудистых осложнений. Оказывая воздействие практически на все компоненты метаболического синдрома, глитазоны потенциально снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон (актос) и росиглитазон.

Показанием к применению глитазонов в качестве монотерапии является впервые выявленный СД 2 типа с признаками инсулинорезистентности при неэффективности диеты и режима физических нагрузок.

В качестве комбинированной терапии глитазоны применяются в случае отсутствия адекватного гликемического контроля при приеме метформина или производных сульфонилмочевины. Для улучшения гликемического контроля можно использовать и тройную комбинацию (глитазоны, метформин и производные сульфонилмочевины).

Эффективной и целесообразной является комбинация глитазонов и метформина. Оба препарата обладают сахароснижающим и гиполипидемическим действием, однако механизм действия росиглитазона и метформина различен (V. A. Fonseca et al., 1999). Глитазоны прежде всего улучшают инсулинзависимое усвоение глюкозы в скелетных мышцах. Действие же метформина направлено на подавление синтеза глюкозы в печени. Как показали исследования, именно глитазоны, а не метформин способны увеличивать более чем в 3 раза активность фосфатидилинозитол-3-киназы, одного из основных ферментов передачи инсулинового сигнала. Помимо этого, добавление глитазонов к терапии метформином приводит к значительному улучшению функции β-клеток в сравнении с терапией метформином.

В настоящее время разработан новый комбинированный препарат — авандамет. Предполагаются две формы данного препарата с различной фиксированной дозой росиглитазона и метформина: росиглитазон 2 мг и 500 мг метформина и росиглитазон 1 мг в комбинации с 500 мг метформина. Рекомендуемый режим приема — 1–2 таблетки 2 раза в сутки. Препарат обладает не только более выраженным сахароснижающим действием по сравнению с эффектом каждого компонента в отдельности, но и уменьшает объем подкожной жировой клетчатки. В 2002 г. авандамет был зарегистрирован в США, в 2003 г. — в странах Европы. В ближайшее время ожидается появление этого средства в России.

Комбинация глитазонов с производными сульфонилмочевины позволяет воздействовать на два основных звена в патогенезе СД 2 типа: активизировать секрецию инсулина (производные сульфонилмочевины) и повысить чувствительность тканей к действию инсулина (глитазоны). В ближайшее время ожидается появление комбинированного препарата авандарила (росиглитазон и глимепирид).

Однако, как показали результаты исследования, проведенного у больных СД 2 типа, получавших монотерапию препаратами сульфонилмочевины и имевших декомпенсацию углеводного обмена, добавление росиглитазона (авандии) привело к достоверному снижению уровня HbA1c и гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой (табл. 2).

У 50% больных через 6 мес комбинированной терапии была достигнута компенсация углеводного обмена (И. В. Кононенко, Т. В. Никонова, О. М. Смирнова, 2006). Улучшение состояния углеводного обмена сопровождалось повышением чувствительности тканей к действию эндогенного инсулина, снижением базальной и постпрандиальной гиперинсулинемии (табл. 3). Результаты проведенного нами исследования показали хорошую переносимость комбинации росиглитазона с препаратами сульфонилмочевины.

Можно выделить следующие преимущества комбинированной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины и глитазонами по сравнению с монотерапией препаратами сульфонилмочевины:

лучшая компенсация СД при своевременном назначении комбинированной терапии;
предотвращение развития гиперинсулинемии, снижение инсулинорезистентности;
улучшение функции β-клеток — тем самым достигается возможность отсрочить перевод на инсулинотерапию.
Таким образом, целью лечения СД 2 типа является достижение и поддержание эффективного контроля уровня глюкозы в крови, поскольку риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НbА1с. Для достижения компенсации углеводного обмена может быть предложен следующий алгоритм лечения больных СД 2 типа в зависимости от уровня гликозилированного гемоглобина (см. рис. 2). Комбинированная терапия является одним из основных этапов в лечении больных СД 2 типа и должна применяться на более ранних стадиях, чем ее обычно назначают, поскольку это позволяет достичь максимально эффективного контроля гликемии, а также эффективно воздействовать на метаболический синдром. При этом комбинированные препараты с фиксированной дозой составляющих компонентов имеют ряд преимуществ.

За счет более низких терапевтических доз комбинируемых препаратов отмечается лучшая их переносимость, а также наблюдается меньшее количество побочных эффектов, чем при монотерапии или при раздельном назначении комбинируемых препаратов.
При приеме комбинированных препаратов отмечается более высокая комплаентность, поскольку уменьшается количество и кратность приема таблетированных препаратов.
Использование комбинированных препаратов дает возможность назначения трехкомпонентной терапии.
Наличие различных дозировок препаратов, входящих в состав комбинированного лекарственного средства, делает возможным более гибкий подбор оптимального соотношения комбинируемых препаратов.

М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская


Характерной особенностью второй половины ХХ в. и настоящего времени является наличие эпидемии двух неинфекционных заболеваний — ожирения и сахарного диабета. Несмотря на значительные успехи клинической и экспериментальной диабетологии, достигнутые за последние 20 лет, распространенность и заболеваемость сахарным диабетом (СД) продолжает увеличиваться и, по данным экспертов ВОЗ, к 2010 г. в мире будет насчитываться более чем 230 млн, а к 2025 г. — 300 млн больных СД, из которых около 90% будет приходиться на больных СД 2 типа. Как указывает Z. T. Bloomgarden [1], в США в 2003 г. зарегистрировано 13,8 млн больных, страдающих СД; дополнительно к этому у 5 млн человек имеется недиагностированный СД, а у 41 млн жителей США — преддиабет. По данным Центра по контролю заболеваемости и профилактики заболеваний, в США ежегодно регистрируется 1,5 млн новых случаев сахарного диабета [2]. Увеличение распространенности сахарного диабета сопровождается повышением частоты сосудистых осложнений, которые являются, в свою очередь, причиной слепоты, хронической почечной недостаточности, ИБС и инфаркта миокарда, инсульта, нейропатии и диабетической гангрены, приводящих к ранней инвалидизации и высокой летальности.

Проведенные широкомасштабные исследования по изучению взаимосвязи степени компенсации углеводного обмена и частоты сосудистых осложнений при СД 1 типа (исследование DCCT [3]) и 2 типа (исследование UKPDS [4] и исследование Kumamoto [5]) четко продемонстрировали важность строгой компенсации СД для снижения частоты и скорости прогрессирования сосудистых осложнений.

С учетом этих данных, а также материалов других исследований целью лечения СД является достижение компенсации углеводного обмена на протяжении длительного времени, т. е. наличие показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые практически не отличаются от таковых, наблюдаемых у здорового человека на протяжении суток.

ВОЗ и Европейская группа по политике в области диабета в 1998 г. предложили новые критерии компенсации обмена веществ у больных СД 2 типа .

Согласно рекомендациям Американской ассоциации диабета, целевые показатели гликемии должны удовлетворять следующим критериям: уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) (интегрированный показатель гликемии за последние 2–3 мес) в крови больных — менее 7%, а в соответствии с руководством Международной федерации диабета — его значение должно быть ниже 6,5%.

Американская ассоциация диабета (2003) приводит для взрослых, страдающих СД, следующие биохимические показатели, свидетельствующие о компенсации диабета.

Показатели углеводного обмена:
– HbA1c < 7,0;

– гликемия натощак (плазма) — 5,0–7,2 ммоль/л (90-130 мг/дл);

– пик постпрандиальной гликемии (плазма) < 10,0 ммоль/л (< 180 мг/дл).

Показатели липидного обмена:
— холестерин липопротеинов низкой плотности < 2,6 ммоль/л (< 100 мг/дл);

— триглицериды 40 мг/дл).

В настоящее время для проведения медикаментозной терапии больных СД 2 типа применяются препараты следующих групп:

лекарственные средства, влияющие на снижение абсорбции углеводов в желудочно-кишечном тракте (гуарем, акарбоза, меглитол и др.);
метформин (глиформин, формин плива, глюкофаж, сиофор и др.);
препараты сульфонилмочевины или сульфонилмочевинные секретогены: глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид;
меглитиниды, или глиниды, или секретогены инсулина производные аминокислот, обладающие коротким периодом действия: репаглинид (новонорм), натеглинид (старликс);
тиазолидиндионы, или сенситайзеры, или глитазоны: росиглитазон (авандия), ипиоглитазон (актос).
аналоги глюкагоноподобного пептида 1 или ингибиторы дипептидилпептидазы I и IV типа.
Если сульфонилмочевинные препараты и метформин применяются в клинической практике для лечения СД 2 типа с 60-х годов прошлого столетия, то препараты других групп — в течение последних нескольких лет. Тиазолидиндионы или глитазоны представляют собой относительно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов. По данным H. Yki-Jarvinen [6], в 2004 г. около 20 млн больных СД получали терапию этими препаратами. Драматическая история применения первого из этой группы препаратов — троглитазона — обусловливает необходимость более тщательного рассмотрения всех аспектов их действия: эффективность и безопасность применения, влияние на различные системы и функцию различных органов организма, возможные побочные явления, встречающиеся при длительном их применении.

Наличие нескольких классов различных препаратов, применяемых для терапии СД 2 типа обусловлено тем фактом, что патогенез этого заболевания связан с инсулиновой резистентностью и недостаточностью функции β-клеток [7]. Индивидуальным сочетанием этих двух основных причин объясняется особенность течения заболевания и эффективность применяемой терапии. Клиническая практика показывает, что в одних случаях необходимо применение препаратов, первично влияющих на снижение степени выраженности инсулиновой резистентности и повышение утилизации глюкозы периферическими тканями, тогда как в других — лекарственных средств, влияющих на стимуляцию секреции эндогенного инсулина. Стимуляторы секреции инсулина — секретогены (сульфонилмочевинные препараты) применяются для лечения СД около 50 лет. Практически в течение такого же периода времени с той же целью применяется и другая группа сахароснижающих препаратов — бугианиды. Сравнительно недавно для лечения СД 2 типа были предложены новые препараты, получившие название тиазолидиндионов, или глитазонов, либо сенситайзеров инсулина (циглитазон, росиглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон), основное действие которых направлено на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину.

Несмотря на многочисленные публикации 80–90-х годов прошлого столетия, посвященные доклиническому изучению безопасности и эффективности перечисленных соединений, в клиническую практику в дальнейшем были внедрены лишь три препарата из этой группы (троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон).

Тиазолидиндионы усиливают действие инсулина в скелетных мышцах, жировой ткани и в печени. Механизм действия тиазолидиндионов заключается в способности этих препаратов взаимодействовать с определенным недавно идентифицированным классом ядерных рецепторов PPARγ (активируемый пролифератором пероксисом рецептор-γ), играющим основную роль в регуляции дифференцировки адипоцитов и обмена липидов. Пролифератор пероксисом, активирующий PPARs рецепторы, являющиеся подсемейством суперсемейства ядерных рецепторов, которое включает в себя 48 различных ядерных рецепторов [8], регулирующих экспрессию генов в ответ на их взаимодействие с соответствующими лигандами. Такими эндогенными лигандами для большинства рецепторов PPARs являются различные жирные кислоты, а для некоторых из них — желчные кислоты или оксистеролы [9]. В результате взаимодействия лиганда с соответствующим рецептором PPARs, последний подвергается специфическим конформационным изменениям, которые сопровождаются рекрутированием одного или нескольких белковых коактиваторов [10]. Следует подчеркнуть, что различные лиганды обладают уникальной способностью взаимодействовать с определенными коактиваторами, чем и объясняется их высоко специфический биологический ответ. Считается, что непосредственными генами-мишенями для PPARγ являются гены, кодирующие липопротеиновую липазу, белок, транспортирующий жирные кислоты, адипофилин, фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, возможно, ген резистина и ген субстрата инсулинового рецептора 2 (СИР-2). Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARγ осуществляет дифференцировку преадипоцитов в адипоциты. Эту координирующую роль он выполняет в тесной кооперации с другими факторами транскрипции [7]. Имеется предположение, что помимо регуляции экспрессии генов, тиазолидиндионы также взаимодействуют с локусами, связывающими инсулин (определенные последовательности в субстратах инсулинового рецептора), и способствуют, таким образом, экспрессии некоторых генов, кодирующих белки, которые являются мишенью для действия инсулина, в частности транспортеры глюкозы. Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, тиазолидиндионы участвуют также в регуляции эндокринной функции жировой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов жировой ткани (фактор некроза опухолей альфа (ФНОα), ингибитор активатора плазминогена 1 типа, адипонектин, лептин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития.

Установлено, что механизм сахароснижающего и липидоснижающего действия тиазолидиндионов обусловлен, как отмечалось выше, их влиянием на активируемый PPARγ. PPARα, PPARγ и PPARδ относятся к семейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуляции адипогенеза и инсулиновой резистентности.

Ген PPARα экспрессируется преимущественно в печени, сердце, мышцах и сосудистой стенке. Лекарственные препараты, относящиеся к фибратам (фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил), являются частичными или полными агонистами PPARα, активируют в печени окисление свободных жирных кислот (СЖК) (что сопровождается повышением активности карнитинпальмитоилтрансферазы 1 и 2 типа), задействованы в контроле экспрессии многих генов, участвующих в регуляции содержания и обмена липопротеинов в организме (снижают аполипопротеин С-III и увеличивают аполипопротеин А-I и II в печени), препятствуя и замедляя развитие атеросклероза, а также обладают противовоспалительными эффектами (снижение С-реактивного белка и фибриногена В в печени).

Ген PPARδ экспрессируется также во многих тканях организма, но наибольшая его экспрессия выявляется в жировых тканях, коже и мозге.

Ген PPARγ ряда млекопитающих, включая человека, локализован в 3-й хромосоме (локус 3р25). Известны три изоформы продукта указанного гена — PPARγ-1, PPARγ-2 и PPARγ-3, которые неравномерно представлены в тканях организма. Практически во всех тканях организма, включая β-клетки островков поджелудочной железы, эндотелий сосудов и макрофаги, экспрессируется PPARγ-1, тогда как PPARγ-2 — преимущественно в жировой ткани, а PPARγ-3 — в жировой ткани, макрофагах и в эпителии толстого кишечника. Установлено, что в тканях с высокой экспрессией гена PPARα (печень, сердце, скелетные мышцы), экспрессия PPARγ очень низкая или практически отсутствует.

Результаты большинства проведенных исследований подтверждают общепринятое представление о том, что PPARg опосредуют основное действие тиазолидиндионов, проявляющееся в повышении чувствительности к инсулину.

Транскрипционный фактор PPARg является основным фактором регуляции дифференцировки адипоцитов, а также способствует экспрессии белка, транспортирующего жирные кислоты, повышает экспрессию и активность ацетил-КоА-синтазы, фосфатидилинозитол-3-киназы, увеличивает экспрессию гена адипонектина, транспортера глюкозы (ГЛЮТ-4), СИР-1 и 2, подавляет экспрессию гена лептина, участвует в регуляции белков, разобщающих окислительное фосфорилирование (белки, разобщающие окислительное фосфорилирование 1, 2 и 3 типа), ингибирует экспрессию в жировой ткани ФНО-α, что сопровождается снижением инсулиновой резистентности и улучшением секреции инсулина β-клетками. Следует подчеркнуть, что в регуляцию инсулиновой резистентности оказывается вовлечен и карнитин, который также принимает участие в экспрессии PPARγ и особенно в экспрессии PPARα.

Многочисленными исследованиями установлено, что тиазолидиндионы (глитазоны) повышают чувствительность тканей к инсулину в периферических тканях как в экспериментальных условиях, так и при их применении в клинической практике. В печеночной ткани этот эффект тиазолидиндионов проявляется угнетением скорости образования глюкозы, а в других периферических тканях (жировая ткань и др.) — снижением концентрации СЖК [11]. Считается, что высокий уровень экспрессии PPARγ в жировой ткани способствует — прямо или опосредованно — повышению поглощения СЖК и их сохранению в виде жира, в жировой ткани, печени и скелетных мышцах, а возможно, и в β-клетках. В соответствии с этой точкой зрения, тиазолидиндионы, уменьшая концентрацию СЖК в циркулирующей крови больных СД 2 типа, способствуют снижению содержания триглицеридов в печени, но не в скелетных мышцах [12]. Метформин, также повышающий чувствительность периферических тканей к инсулину, оказывает этот эффект в основном в печени без изменения содержания в ней количества жира у больных СД 2 типа [13].

Однако имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что тиазолидиндионы, включая росиглитазон, реализуют свое влияние и через другие механизмы, не связанные со стимуляцией PPARγ. Так, B. Brunmair и соавторы [14] показали, что при исследовании in vitro на изолированных скелетных мышцах крысы шесть препаратов этой группы (троглитазон, пиоглитазон, росиглитазон и находящиеся на стадии клинических исследований ВМ 13.1258, ВМ 15.2054 и Т-174) оказывали прямое и быстрое ингибирующее воздействие на энергетический метаболизм в митохондриях, что сопровождалось быстрой — в течение 30 мин — стимуляцией высвобождения лактата под влиянием указанных средств и отсутствием эффекта от добавления к среде актиномицина D и циклогексимида, которые, как известно, являются блокаторами синтеза белка. Результаты свидетельствуют о том, что под влиянием тиазолидиндионов происходит сдвиг утилизации энергии в митохондриях от аэробного к анаэробному пути, что проявляется стимуляцией высвобождения лактата и угнетением образования СО2. При этом два других агониста PPARγ рецепторов, не относящиеся к классу глитазонов, подобным эффектом не обладали.

PPARγ является транскрипционным фактором, играющим критическую роль в регуляции дифференцировки и пролиферации адипоцитов. Кроме того, он принимает участие в экспрессии гена, который отвечает за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты, в адипоцитах. Активация PPARγ сопровождается подавлением экспрессии гена, кодирующего лептин. Введение агонистов PPARγ животным сопровождается снижением экспрессии в жировой ткани ФНОα, который способствует инсулинорезистентности и ингибирует секрецию инсулина островками поджелудочной железы. Помимо вышеперечисленного, PPARγ регулируют экспрессию митохондриальных белков 1, 2 и 3-го типа, разобщающих окислительное фосфорилирование, и вызывают также экспрессию сигнального белка cCbl, принимающего участие в действии инсулина. Кроме того, один из препаратов этой группы, пиоглитазон, обладает дополнительными свойствами, а именно — вызывает усиление экспрессии гена аР2, продукт которого участвует в механизмах сахароснижающего действия препаратов этой группы.

Таким образом, становится понятно, что действие глитазонов, приводящее к образованию популяции более чувствительных к инсулину жировых клеток [15, 16], связано с их влиянием на экспрессию генов в адипоцитах и активизацию дифференцировки преадипоцитов в адипоциты. В недавно опубликованной работе van Harmelen и соавторов [17] четко показано влияние различных тиазолидиндионов (троглитазона, пиоглитазона и росиглитазона) на процессы дифференцировки адипоцитов в жировой ткани сальника и подкожного депо. В культуре жировой ткани с минимальной степенью дифференцировки адипоцитов через 16 дней инкубации количество м-РНК лептина и его секреция повышались в 2–6 раз в подкожно-жировой ткани, по сравнению с жировой тканью сальника. Наряду с этим показатели липолиза, стимулированного норадреналином, были в 2 раза выше в жировой ткани сальника по сравнению с подкожно-жировой тканью.

В США тиазолидиндионы в качестве антидиабетических средств применялись с 1997 г. и были представлены тремя препаратами этой группы — троглитазоном (с 1997 г.), росиглитазоном и пиоглитазоном (с мая и июля 1999 г., соответственно).

Троглитазон — первый препарат этой группы — был синтезирован в 1983 г. В его химическую структуру входят группы, характерные как для тиазолидиндиона, так и витамина Е. С 1997 г. препарат применялся для лечения больных СД 2 типа. Уже через 2 года более 1 млн больных в США, Японии и Великобритании принимали этот препарат.

На фоне широкого использования троглитазона для лечения больных, появились данные о его побочных воздействиях, в числе которых нарушение функции печени, вплоть до развития острой печеночной недостаточности. К марту 1999 г. были опубликованы 43 наблюдения, относящихся к острой печеночной недостаточности. При этом у 9 из указанных больных была проведена трансплантация печени и у 28 пациентов осложнение закончилось летальным исходом. Средний возраст больных составил 63 года (43–91 год), при этом 70% пациентов составляли лица женского пола. Длительность терапии троглитазоном — от 4 до 236 дней (в среднем — 116 дней). У 69% больных суточная доза троглитазона составила 400 мг, у 20% — 200 мг и у 11% — 600 мг. На момент постановки диагноза у 89% пациентов имелась желтуха, которая в 62% случаев служила первым симптомом. Период от появления желтухи до развития энцефалопатии в среднем составлял 19 дней (от 0 до 70 дней). Посмертные гистологические исследования, проведенные у больных, показали наличие гепатоцеллюлярного некроза. По данным R. S. Sherwin [17], за 3 года клинического применения троглитазона в США было зарегистрировано 90 случаев недостаточности функции печени у больных, получавших указанный препарат. Из них 63 случая закончились летальным исходом. Расчеты показали, что риск летальности от недостаточности печени у больных, получавших терапию троглитазоном, составляет 1 на 100 000. В связи с выраженной гепатотоксичностью в марте 2000 г., по решению Комиссии по контролю за лекарствами и продуктам питания (FDA), троглитазон был изъят из списка лекарственных веществ, рекомендованных для широкого применения в клинической практике в США.

Высокая гепатотоксичность, выявленная у троглитазона, не является характерной для всех препаратов этой группы. Влияние пиоглитазона и роcиглитазона на активность печеночных ферментов сравнима с этим показателем у больных, получавших плацебо во время проведения первой фазы клинических исследований.

Изучение воздействия тиазолидиндионов на состояние углеводного обмена проводилось многими исследователями. Так, T. P. Ciaraldi и соавторы [19] установили, что у больных СД 2 типа, у которых отсутствовал эффект от применения глибенкламида, на фоне приема троглитазона отмечалось увеличение массы тела на 5 кг, в подкожно-жировом слое области живота увеличивался объем адипоцитов и повышалось содержание лептина в сыворотке крови, тогда как масса тела пациентов, получавших терапию метформином, оставалась стабильной, уменьшался объем (до 84% от контрольного уровня) адипоцитов, а содержание лептина в сыворотке крови оставалось без изменений. Инсулинстимулированное распределение глюкозы в организме под влиянием метформина увеличивалось на 20%, а под влиянием троглитазона — на 44% — по сравнению с исходными данными. При этом у больных, получавших терапию метформином, в адипоцитах содержание белков ГЛЮТ-4 не изменялось, тогда как после терапии троглитазоном количество белка ГЛЮТ-4 увеличивалось в 2 раза. Кроме того, под влиянием троглитазона возрастало на 170% инсулинстимулированное фосфорилирование протеинкиназы В, а под влиянием метформина фосфорилирование указанной киназы оставалось без изменений. Результаты исследований показывают, что тиазолидиндионы регулируют транспорт глюкозы в адипоциты, повышая экспрессию ГЛЮТ-4, и активируют сигнальные инсулиновые пути, что проявляется повышенным распространением глюкозы во все ткани организма.

Очень близкие результаты были получены K. A. Virtanen и соавторами [20], которые изучали влияние росиглитазона (4 мг 2 раза в день) и метформина (1 г 2 раза в день) у больных СД 2 типа. Уровень поглощения глюкозы в организме определялся посредством позитронно-эмиссионной томографии с использованием дидеоксиглюкозы, а количество жировых депо — с помощью магнитно-резонансной томографии. Под влиянием монотерапии росиглитазоном улучшалось на 44% инсулинстимулированное поглощение глюкозы тканями организма. Масса тела у больных, получавших росиглитазон, не изменялась, тогда как под влиянием терапии метформином она уменьшалась на 2 кг. На фоне терапии росиглитазоном (авандия) поглощение глюкозы висцеральным жировом депо увеличивалось на 29%, тогда как под влиянием метформина — на 17%. Однако под влиянием росиглитазона отмечалось четкое увеличение поглощения глюкозы жировыми депо бедренной области. Авторы исследования считают, что терапия метформином способствует улучшению гликемического контроля без увеличения периферической чувствительности к инсулину, тогда как росиглитазон повышает инсулиновую чувствительность в подкожной жировой ткани различной локализации, чем и объясняется улучшение чувствительности к инсулину в организме. Этот положительный эффект на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину является опосредованным через влияние инсулина на снижение уровня СЖК. Параллельно этому под влиянием росиглитазона улучшается чувствительность к инсулину как в мышцах, так и в целом организме.

Опыт клинического применения тиазолидиндионов показывает, что одним из нежелательных или побочных влияний указанных препаратов является повышение и без того высокой массы тела пациентов. Однако, как показали специально проведенные исследования, увеличение мас