Д. М. Аронов


Как известно, за последние три десятилетия в странах с развитой экономикой смертность от сердечно-сосудистых заболеваний сокращалась на 2,5–3% в год. Таким образом, за указанный период «сердечно-сосудистая смертность» в этих странах сократилась на 50–60%. Это стало возможным благодаря комплексному применению среди населения программ первичной и вторичной профилактики, а также реабилитационных программ.

В то же время в России, начиная с 70-х годов прошлого века, «сердечно-сосудистая смертность» постоянно растет (Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова, 2003). Этот невиданный в мире рост смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (в основном от различных форм ишемической болезни сердца (ИБС)) явился следствием игнорирования в бывшем СССР общемировых закономерностей в меняющейся структуре заболеваемости и смертности в различных регионах мира, а также полного пренебрежения к доказавшим свою высокую медицинскую и социальную эффективность мероприятиям по преодолению тенденций к эпидемическому росту сердечно-сосудистых заболеваний. Напомним, что первой страной, вплотную столкнувшейся с указанной проблемой, были США. В 60–80-е годы прошлого века ученые США первыми установили причины эпидемического роста заболеваемости коронарной болезнью сердца (КБС) и обосновали методы ее профилактики. Последние сводились к внедрению в стране программ первичной и вторичной профилактики, интенсивному внедрению высокотехнологичных методов хирургического лечения КБС, целенаправленной разработке новых высокоэффективных лекарств антиатеросклеротической направленности (статинов). Результаты этой исключительно хорошо организованной и теоретически правильно обоснованной политики США дали блестящий результат. Смертность от КБС за период с 1965–1969 по 1995–1998 гг. сократилась с 330,5 до 121,2 на 100 000 мужчин (разница — 63,3%) и с 166,0 до 67,1 на 100 000 женщин (разница — 59,6%) (F. Levi et al., 2002). Экономически развитые страны мира с небольшим запозданием следовали примеру США и также добились выдающихся успехов (рис. 1).

С 1985–1988 по 1995–1999 гг. смертность от КБС среди российских мужчин выросла на 18,2% (с 304,2 до 330,2) (рис. 2). Напомним, что в США этот показатель в 1995–1999 гг. был равен 121,2, в странах Европейского Союза — 99,6 (F. Levi et al., 2002).

Цель настоящей статьи — остановиться на специфической проблеме борьбы с КБС — реабилитации и вторичной профилактике, дающих большие возможности для существенного снижения смертности среди больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Основы кардиореабилитации составляют:

программа физических тренировок;
образовательная программа «Школа для больных и их родственников»;
коррекция психолога;
рациональное трудоустройство больных.
По данным последнего метаанализа, проведенного R. S. Teylor и соавторами (2004), применение реабилитационных программ привело к достоверному снижению смертности от всех причин на 20% и от сердечно-сосудистых на 26%.

По данным этих же авторов, у больных, участвовавших в программах реабилитации, снижение содержания холестерина, триглицеридов было достоверно более значительным. У них отмечалось большее снижение систолического артериального давления (АД) и более частый отказ от курения по сравнению с данными больных контрольной группы (R. S. Teylor et al., 2004).

Развивавшаяся бурно и показавшая свою медико-социальную и экономическую значимость государственная система кардиореабилитации, созданная в СССР (И. К. Шхвацабая, Д. М. Аронов, В. П. Зайцев, 1978), значительно ослабла после распада СССР. Беспрецедентная сверхсмертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России, безусловно, в определенной степени связана с этим серьезным недостатком нашего здравоохранения, а также с отсутствием крупных национальных программ по всеобъемлющей первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время содержание, методы, структура кардиореабилитации значительно упростились. Она все больше «демократизируется», т. е. становится более дешевой и более доступной, позволяет включать в свои программы все больше больных, в том числе из тех, кому ранее реабилитация считалась абсолютно или частично противопоказанной. Эти тенденции позволили ВОЗ выпустить специальный доклад «Реабилитация после кардиоваскулярных заболеваний в развивающихся странах» (1993). Документ адресован в первую очередь правительствам. Перечислим отдельные положения, касающиеся и нашей страны. Комитет экспертов ВОЗ по реабилитации и вторичной профилактике (1993) полагает, что кардиореабилитация должна быть доступной во всех странах и всем пациентам. Работник системы управления здравоохранением и общей медицинской практикой должен быть осведомлен о необходимости и важности кардиореабилитации. Кардиореабилитация должна быть интегрирована в систему национального здравоохранения. Все больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями должны проходить обучение в «Школах для больных и их родственников», а также программу физических тренировок.

Комитет экспертов ВОЗ рекомендует развивающимся странам три уровня организации кардиореабилитации:

первый — на местном, общинном уровне;
второй — более высокий — на уровне межрайонной или городской больницы;
третий — наиболее высокий уровень, — ассоциированный с крупными больницами или медицинскими центрами.
Комитет экспертов ВОЗ считает, что даже в странах с недостаточными материальными возможностями «реабилитационная помощь должна... стать культурной традицией и социальной нормой» (WHO Expert Committee, 1993).

Как известно, кардиореабилитация осуществляется последовательно. После острой сердечно-сосудистой патологии (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, гипертонический криз, острая сердечная недостаточность) первый этап осуществляется в стационаре (стационарный этап). Проведенное нами анкетирование ряда больниц с кардиологическим отделением и блоком интенсивной терапии показало, что на стационарном этапе в настоящее время реабилитационная помощь фактически сводится к соблюдению врачами режима быстрой активизации. Рекомендуемые лечебная физкультура и врачебный контроль за расширением режима больных острым инфарктом миокарда не осуществляются. Продолжительность пребывания больных в стационаре в среднем составляет 18–19 дней.

Фаза реконвалесценции (выздоровления) проходит в специализированном реабилитационном отделении санатория (санаторный этап). В настоящее время в трехступенчатом процессе реабилитация реально осуществима только в условиях отделения реабилитации в немногочисленных центрах, находящихся в ведении Фонда социального страхования, и отделений реабилитации в кардиологических санаториях ЗАО «Профкурорт». Общее число этих центров и отделений установить трудно, но известно, что оно не превышает сорока.

После санатория начинается так называемая поддерживающая фаза реабилитации, практически — постоянная вторичная профилактика. В силу недостатков нашего здравоохранения она фактически заменяется неэффективным так называемым диспансерно-поликлиническим наблюдением, где больному предоставляется возможность находиться под наблюдением участкового врача и периодически консультироваться у кардиолога. Образовательная программа, играющая важнейшую роль в повышении мотивации больных к продолжительному и осознанному выполнению мероприятий по вторичной профилактике, предполагающая соблюдение антиатеросклеротической диеты, систематические умеренно-интенсивные тренировки, отказ от вредных привычек (и в первую очередь от курения), практически не используется. Вся оказываемая помощь сводится к неадекватному медикаментозному лечению (Р. Г. Оганов и соавт., 2003).

Та терапия, которую получают наши больные, по объективным критериям может быть оценена как неэффективная. Об этом свидетельствует постепенно возрастающая год от года смертность, преимущественно у лиц молодого и среднего возраста.

На рисунке 3 видно, что в последнем десятилетии прошлого века интенсивность роста смертности была наивысшей у лиц 25–29 лет (прирост смертности на 130%), далее следовали лица в возрасте 30–34 года (прирост на 82%) и после них — пожилые люди старше 85 лет (прирост на 92%). У лиц среднего возраста прирост смертности был в пределах 50–55%, а у пожилых в возрасте 75–84 года — в пределах всего лишь 10%.

Дело в том, что наши врачи привыкли проводить симптоматическую терапию, направленную на снятие приступов стенокардии, уменьшение одышки или отеков, снижение АД. Думать об отдаленном прогнозе больного, оценивать риск возможной смерти и тяжелых осложнений болезни, пытаться добиваться целевых уровней основных показателей липидов крови, показателей воспаления, нормализации веса больных реально не приходится.

Как показали результаты обработки поисковых запросов по лекарствам по базе данных «Регистра лекарственных средств» России (обработано свыше 10 млн запросов), в 100 наиболее популярных средств для лечения кардиологических больных вошли: Актовегин (1-е место), Вобэнзим (2-е место), Милдронат (4-е место) — препараты, имеющие второстепенное значение и не влияющие на плохой прогноз больных. На 8-м месте Экстракт артишока; на 14-м — Деринат, показаниями к которому обозначены ОРЗ, ОРВИ, ринит, гайморит, фронтит, синусит, облитерирующие заболевания нижних конечностей, гангрена, ожоги, воспалительные заболевания слизистых различных органов, включая влагалище. На 17-м месте — Рибоксин, на 20-м и 21-м местах Дицинон и Солкосерил как ангиопротекторы, на 28-м и 32-м местах — Компливит и Аевит (поливитамины) и т. д.

Из числа стратегически важных препаратов, доказавших свое достоверно положительное влияние на прогноз и течение ИБС, статины (симвастатин) оказались на 43-м месте (Вазилип) и на 85-м (Зокор), других препаратов этой важнейшей в кардиологии лекарственной группы в первой сотне препаратов вообще нет.

Из препаратов антиагрегантов в лидерах оказались: Трентал (7-е место!), ацетилсалициловая кислота (АСК) (34-е место), Курантил (39-е место), Плавикс (63-е место).

Следующие группы препаратов, рекомендуемые для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, — β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, вероятно потому, что они используются для симптоматической терапии (снижение АД, антиангинальный эффект). Престариум занимает 6-е место, Эгилок, Атенолол, Конкор — 12, 13 и 15-е места; Энап, Моноприл, Капотен, Эналаприл, Диротон, Ренитек занимают соответственно 16, 24, 25, 29, 31 и 48-е места (более или менее адекватные).

А между тем именно стратегическая терапия с помощью статинов, АСК и по показаниям — β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ или антагонистов к рецепторам ангиотензина II дает реальную и надежную возможность добиться снижения уровня смертности и улучшения течения КБС.

В таблице представлены результаты анализа эффективности одно-, двух-, трех- и четырехкомпонентной вторичной профилактики на примере популяции из базы данных Соединенного Королевства, включающей 7,5 млн больных с диагнозом ИБС. Использованы результаты проспективного контроля в течение не менее 8 лет, начиная с 1996 г. Чтобы иметь возможность сравнить сопоставимые группы умерших от ИБС и продолжающих жить больных, были составлены группы одинаковых по клиническим характеристикам пациентов. Это позволило выделить группу из 2266 погибших больных и 9064 больных, подобранных по принципу: случай (смерти)–контроль (сопоставимых больных, продолжающих жить). Эти две группы были сопоставимы по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, наличию факторов риска, приему антагонистов кальция, конкретному времени наблюдения.

В таблице приводятся в упрощенной нами форме сведения о снижении риска общей смертности (т. е. от всех причин). Результаты даются в виде процента различий риска смерти под влиянием использованных методов лечения. Как видно из таблицы, наиболее эффективными при монотерапии оказались статины (снижение риска смерти на 47%) и АСК (на 41%). Наиболее эффективными при назначении двух препаратов оказались сочетания: АСК + β-адреноблокатор (–62%) и статин + АСК (–61%).

При комбинировании трех препаратов наибольший эффект наблюдался при сочетании: статин + АСК + β-адреноблокатор (снижение риска смерти на 83%); статин + ингибитор АПФ + АСК (на 71%).

Наименее удачная комбинация двух препаратов: статин в сочетании с ингибитором АПФ; трех препаратов: статин + ингибитор АПФ + β-адреноблокатор (–33%).

Сочетание четырех препаратов по эффективности несколько уступает (снижение на 75%) сочетанию статинов с АСК и β-адреноблокатором.

Из этого анализа видно, что наиболее благоприятные результаты связаны со статинами и АСК как при монотерапии, так и при комбинированном лечении. Эти данные не новы. Настоящее исследование подтвердило давно известное положение о том, что АСК является «золотым стандартом» в антитромботической терапии. Недавно проведенный крупный метаанализ (свыше 200 000 больных высокого риска) подтвердил, что прием малых доз АСК (75–150 мг в день) достоверно снижает риск сердечно-сосудистой смертности (–15%; p < 0,0001), нефатального инфаркта миокарда — (–34%; p < 0,0001) и нефатального инсульта — (–25%; p < 0,001) (Antithrombotic Trialists Collaboration, BMJ, 2002). У больных с артериальной гипертензией, гиперхолестеринемией, ожирением, сахарным диабетом и другими серьезными факторами риска (4495 человек) за 3,6 года прием АСК снизил риск развития кардиоваскулярной смерти на 44%, всех сердечно-сосудистых событий на 23% (de Gaetano et al.; Lancet, 2001). В другом исследовании по первичной профилактике прием АСК снизил риск нефатального инсульта у женщин на 17% и нефатального инфаркта миокарда у мужчин на 32% (J. S. Berger et al., JAMA, 2006). В исследовании P. M. Ridker и соавторов (2005) по первичной профилактике у 40 000 женщин в возрасте до 65 лет АСК снизил только риск нефатального инсульта.

Другой высокоэффективной группой оказались статины. Они эффективны как при первичной профилактике у людей с факторами риска, так и при вторичной, т. е. у больных с манифестированными заболеваниями атеросклеротического характера.

В семи крупнейших исследованиях по вторичной профилактике, проведенных по правилам доказательной медицины, с общим числом включенных в исследование более 40 тыс. больных с КБС, установлено, что под влиянием статинов произошло снижение риска смертности от КБС в пределах 24–42%; отмечалось значительное уменьшение случаев фатального и нефатального инфаркта миокарда и инсульта, потребности в аортокоронарном шунтировании. Оказали влияние статины и на общую смертность. Это уникальное свойство оказалось присущим никотиновой кислоте и в большей степени некоторым статинам. Поэтому они считаются средством № 1 для эффективной вторичной профилактики.

Так, например, в скандинавском исследовании 4S, где изучался симвастатин, произошло снижение «коронарной» смерти на 42%, а общей — на 30%. В крупнейшем британском исследовании с симвастатином (40 мг в день) HPS («Защита сердца»; число включенных в исследование больных 20536) риск сердечно-сосудистой смертности сократился на 26%, нефатального инсульта — на 27%, а общей смертности — на 12%, причем независимо от уровня холестерина.

Чем объясняется такой разительный успех статинов? Статины обладают гораздо более значимым влиянием, чем просто гиполипидемическим эффектом, т. е. имеют множество важных плеотропных (дополнительных) эффектов. Плеотропные свойства обусловлены разными, не совсем еще изученными механизмами, но главные из них определенно связаны с улучшением под влиянием статинов функций эндотелия, нарушенных при атеросклерозе.

Поскольку плеотропные эффекты проявляются в ближайшие дни и недели от начала болезни, они играют ведущую роль в стабилизации так называемых нестабильных атероматозных бляшек. При этом статины:

уменьшают объем большого липидного ядра, состоящего из полужидких эфиров холестерина за счет их резорбции;
подавляют воспалительный процесс, обязательно сопутствующий нестабильной атероме за счет снижения выделения активированными макрофагами цитокинов, медиаторов воспаления (тканевой фактор некроза), интерлейкина-I и интерлейкина-6;
предохраняют фиброзную оболочку бляшки от разрушения металлопротеазами, продуцируемыми активированными макрофагами;
подавляют наклонность к тромбообразованию на локальном и системном уровнях;
увеличивают способность артерий к расширению, тем самым способствуя стабилизации нестабильной атеромы в течение ближайших 6–14 нед, предотвращая драматические (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт) и трагические (внезапная смерть) клинические исходы (R. M. Ridker et al., 2000; J. F. Fruchert, 2002).
Особая роль статинов в профилактике атеросклеротических заболеваний связана с тем, что эти средства снижают риск «кардиальной смерти» в 1,5–2 раза больше, чем все другие группы препаратов, а также снижают риск общей смертности. Кроме того, их эффект наступает значительно раньше, чем при применении других групп лекарств. Они удобны для осуществления мероприятий по профилактике (1–2-кратный прием таблеток). И наконец, статины наиболее безопасны и хорошо переносятся.

Обращает на себя внимание относительная «слабость» ингибиторов АПФ в сочетании со статинами (выявленная разница в снижении риска смерти на 31% статистически недостоверна). Вместе с тем авторы указывают, что у больных старше 75 лет ингибиторы АПФ достоверно снизили смертность. Эмпирический вывод о том, что ингибиторы АПФ лучше воздействуют на пожилых людей, в каком-то отношении подтверждается.

Как указывалось, монотерапия β-адреноблокаторами оказалась менее эффективной в снижении общей смертности у больных ИБС. Отметим, что все благоприятные результаты в крупных исследованиях с применением β-адреноблокаторов были выявлены у больных инфарктом миокарда. В данном исследовании подгруппа больных, перенесших инфаркт миокарда, очень хорошо реагировала на комбинацию: статин + АСК + β-адреноблокатор — в этой подгруппе снижение риска смерти достигло 83% — невиданный до сих пор результат!

Что следует добавить в завершение обзора этих принципиально важных данных? В статье указывается, что больные наблюдались в течение 8 лет, при этом им регулярно выписывали соответствующие лекарства. Это очень важный момент. Мы уже обратили внимание на то, что двумя самыми эффективными средствами оказались статины и АСК. Оба эти средства стали широко назначаться в России примерно после 2000–2003 гг. По данным С. А. Шальновой и соавторов (2005), статины в течение 3 лет принимают менее 6% больных (из числа тех, кому статин был назначен с продолжительностью свыше 3 лет, — 1,5%!). Дозировка статинов в нашей стране явно недостаточна для достижения целевого уровня липидов крови. Как показывают эпидемиологические и иные исследования, подавляющая часть наших больных получает начальную дозу препарата. Между тем крупными исследованиями установлено, что только оптимальные дозы статинов дают достаточно хорошие результаты. Для симвастатина это 40 мг в день, для флувастатина, аторвастатина, ловастатина — 80 мг в день. В этих условиях надеяться на отсроченный (3–5 лет) эффект препаратов этой группы не приходится.

АСК наши врачи в основном назначают больным после инфаркта миокарда; точных сведений о продолжительности приема АСК мы не нашли. Но все же по впечатлениям, складывающимся при контакте с постинфарктными больными, они принимают АСК более или менее правильно и продолжительно. Теперь дело за тем, чтобы АСК широко назначали всем больным КБС и здоровым лицам высокого риска (т. е. с факторами риска).

В чем мы нуждаемся остро из того, чем не располагает наша медицинская практика в настоящее время? В первую очередь — в образовательных программах для больных. Больные — чуткие люди, они уже напуганы болезнью и с особым вниманием реагируют на вероятность каких-то дополнительных (помимо их заболевания) опасностей и отрицательного влияния на здоровье. Получив в руки инструкцию к препарату и прочитав о возможных его побочных действиях, значительная часть больных в худшем случае не принимает предписанное лекарство, в лучшем — принимает в уменьшенной дозе и нерегулярно. Это одна из множеств причин низкой комплаентности больных и, следовательно, неэффективности нашего лечения. В числе других: мы не доводим до сведения больного информацию о назначении данного лекарства и механизме его действия, не объясняем, как, через какое время и каким образом проявляется его действие. Больные остаются в полном неведении о свойствах препаратов стратегического действия и нередко разочаровываются, не ощутив каких-то эффектов от применения того или иного лекарства после «курса» в 2–3 мес. А они должны определенно знать, что конечная цель от применения этих лекарств — предотвращение преждевременной смерти и коренное улучшение течения болезни и что для этого требуется применение этих лекарств по крайней мере в течение 5 лет. При таком положении комплаентность вряд ли значительно возрастет.

В задачи образовательных программ для больных, помимо указанных пунктов, входят и другие: обучение правильному образу жизни (с точки зрения требований медицины), отучение от вредных привычек и др.

Исторически сложилось так, что до сего времени мы не дошли до понимания простых, но важных для эффективного лечения больных истин. А истина проста: России надо выживать. Ежегодные миллионные потери населения не могут быть восполнены «родовыми сертификатами». Кроме прибавления в стране малышей, надо решительно взяться за всеобъемлющую и тщательно организованную программу первичной (среди здорового населения) и вторичной (среди уже болеющих заболеваниями сердца и сосудов) профилактики. Если первичная профилактика — в основном забота государства и каждого гражданина, то вторичная профилактика — дело государства и врачей вместе с больными. Россияне не отличаются по своим биологическим и другим параметрам от народов Евросоюза или Северной Америки. Народы этих стран так же испытывали всю тяжесть эпидемии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Но они прошли свой путь и победили. Россияне никак не выберут правильное направление, не сосредоточиваются на главном — создании комплексной национальной (т. е. государственной) программы (или программ!) по атеросклерозу, ИБС, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности. Именно от этих причин зависит наша кардиологическая сверхсмертность.

Подобная программа — дело государственной важности. Только общими согласованными усилиями основных государственных структур и средств массовой информации можно обеспечить успех этой (этих) программ. Роль медработников достаточно высока только в программах реабилитации и вторичной профилактики. Для подготовки врачей к нужным действиям их надо обучать по специальным программам. Только тогда врачи избавятся от тоскливого ощущения своей неполноценности как специалистов и врачебная должность вновь станет престижной. Надо сделать усилие, выбрать правильный путь, и через 20–30 лет по заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний мы не будем отличаться от экономически развитых стран. n

Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из важнейших причин развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Удельный вес АГ среди других этиологических факторов ХСН составляет 39% у мужчин и 59% у женщин [8]. Согласно данным российского исследования ЭПОХА-О-ХСН, АГ является причиной развития ХСН у 78–80% больных. Пятилетняя выживаемость больных АГ, осложнившейся развитием ХСН, составляет 24% у мужчин и 31% у женщин [5, 8].

Достижения научно-технического прогресса в области фундаментальной и клинической медицины, интеграция знаний молекулярной кардиологии, эндокринологии и иммунологии позволили установить, что АГ является не только одним из ведущих этиологических факторов развития ХСН, но и имеет с последней общность в ключевых звеньях патогенеза [5, 6, 11]. Стратегия выбора патогенетической фармакотерапии определяется с учетом этого обстоятельства [5, 10].

Одними из препаратов выбора для лечения АГ у больных ХСН являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Ингибиторы АПФ — это препараты, которые одновременно влияют на прессорные системы регуляции артериального давления (АД), подавляя их, и на депрессорные процессы, активируя их, проявляя тем самым антигипертензивную активность. Действуя через блокаду образования ангиотензина II, ингибиторы АПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных эффектов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа: устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов — брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.

Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротекторное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.

Важным компонентом действия ингибиторов АПФ при АГ, осложнившейся развитием ХСН, является вызываемое снижением уровня ангиотензина II торможение секреции альдостерона и вазопрессина, что способствует усилению диуреза и натрийуреза, уменьшению объема циркулирующей крови.

Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ при АГ и ХСН качественно одинаковы. Артериальная вазодилатация со снижением постнагрузки и АД имеет особое значение при АГ, венозная вазодилатация со снижением преднагрузки — при ХСН. Замедление процессов ремоделирования сердца важно при обеих патологиях. Для АГ необходимо улучшение диастолической функции левого желудочка, для ХСН — улучшение сократительной функции миокарда левого желудочка. Нефропротекторные свойства ингибиторов АПФ имеют значение при обоих патологических состояниях, а антиаритмический эффект препаратов данного класса — при ХСН.

Преимуществом ингибиторов АПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных действиях.

Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротекторной активности, которая, по крайней мере частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта. Блокируя образование ангиотензина II, в том числе в ткани самих почек, ингибиторы АПФ расширяют выносящую артериолу клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того, ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев. Понижая системное АД, ингибиторы АПФ корригируют внутрипочечную гемодинамику, улучшают фильтрационную функцию клубочков и тем самым замедляют прогрессирование поражения почек.

Кроме того, они обладают выраженной антипротеинурической активностью вне зависимости от их антигипертензивного эффекта. Ведущую роль в механизме антипротеинурического действия ингибиторов АПФ играет их способность воздействовать на проницаемость клубочкового фильтра.

Таким образом, ингибиторы АПФ являются оригинальными препаратами, которые позволяют не только вмешиваться в сложный баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью при длительном применении замедлять процессы ремоделирования левого желудочка, препятствовать ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда, замедлять темпы прогрессирования нефропатии, уменьшать клинические проявления ХСН.

Полученные данные о способности этих препаратов замедлять прогрессирование ХСН, снижать летальность, увеличивать продолжительность жизни больных, улучшая ее качество, позволили рекомендовать их в качестве обязательной базисной терапии ХСН независимо от степени тяжести и функционального класса, в том числе и в сочетании с АГ [7, 10, 12].

Наибольшее распространение из числа ингибиторов АПФ получил каптоприл. Длительное лечение каптоприлом АГ у больных ХСН, как правило, назначают с доз 6,25–12,5 мг, принимаемых 2–3 раза в сутки. При необходимости суточную дозу увеличивают с интервалом в 7–10 дней максимально до 100–150 мг. Дальнейшее увеличение дозы каптоприла при лечении больных АГ нецелесообразно ввиду большой вероятности возникновения побочных эффектов. В случае недостаточности антигипертензивного эффекта каптоприл лучше комбинировать с другими антигипертензивными средствами, например диуретиками или β-адреноблокаторами, которые применяются в составе комбинированной фармакотерапии ХСН.

Другим препаратом этой группы, широко применяемым для лечения АГ, является эналаприл. Эналаприл начинают принимать с 2,5–5 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают максимально до 20 мг 2 раза в сутки.

Ингибиторы АПФ пролонгированного действия, такие как лизиноприл, периндоприл, рамиприл, беназеприл, спираприл, требуют 1–2-кратного приема в сутки.

При применении постоянной дозы каптоприла, эналаприла и других ингибиторов АПФ в виде монотерапии у больных АГ с начальными признаками ХСН наблюдается волнообразное колебание антигипертензивного эффекта с некоторым снижением эффективности в течение первых 2–4 нед, что в большинстве случаев не требует коррекции дозы. В ряде случаев под влиянием длительной монотерапии ингибиторами АПФ может наблюдаться возврат к исходным значениям уровня альдостерона в крови и суточной моче и даже их превышение, что сопровождается снижением антигипертензивного эффекта и усилением симптомов декомпенсации ХСН. В этих случаях необходимо проводить коррекцию с помощью мочегонных средств и особенно антагонистов альдостерона — спиронолактона (Альдактон, Верошпирон).

Достоинством ингибиторов АПФ является мягкое постепенное снижение АД без резких колебаний антигипертензивного эффекта. Они удобны для длительного лечения АГ у больных ХСН с режимом приема 1–2 раза в сутки, что обеспечивает высокую комплаентность пациента, уменьшение количества необоснованных отказов от продолжения медикаментозного лечения и улучшение качества жизни больных АГ, осложнившейся развитием ХСН.

В последние годы появились принципиально новые подходы к снижению отрицательных влияний ангиотензина II на органы и системы больных АГ с помощью препаратов, действие которых основано на торможении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровне рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. Эти патоморфологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты АРА II.

Современные препараты из группы АРА II обладают рядом важных преимуществ, что делает перспективным их применение в лечении больных АГ.

Во-первых, они обеспечивают более полную и селективную блокаду РААС, чем ингибиторы АПФ. Во-вторых, действие АРА II более специфично. В отличие от ингибиторов АПФ они не влияют на активность других нейрогормональных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек.

Показано, что АРА II (валсартан, ирбесартан, кандесартан) способны вызывать значительную регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка у больных АГ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии миокарда АРА II сравнимы с ингибиторами АПФ и антагонистами кальция длительного действия и превосходят β-адреноблокаторы, в частности атенолол.

Одним из АРА II, широко применяющимся в лечении ХСН с сопутствующей АГ, является ирбесартан. Результаты исследований свидетельствуют о наличии у ирбесартана наряду с высоким антигипертензивным эффектом выраженного ренопротектного действия, что важно при лечении больных АГ с сопутствующим сахарным диабетом. Важно отметить, что ренопротекное действие ирбесартана проявляется уже на ранних этапах диабетической нефропатии, причем этот эффект, очевидно, не связан с гипотензивным действием.

Доказано, что АРА II обладают антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при комбинировании с другими гипотензивными препаратами, чаще — с диуретиками (индапамид, гидрохлортиазид). Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие АРА II.

По антигипертензивной эффективности АРА II не уступают препаратам других групп. Степень снижения АД составляет для систолического АД в среднем 10–20 мм рт. ст., для диастолического АД — 10–15 мм рт. ст. Максимальный антигипертензивный эффект АРА II достигается не ранее 4–8 нед после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна.

Наш собственный опыт применения ирбесартана в составе комбинированной фармакотерапии у больных ХСН II–IV функционального класса с сопутствующей АГ показал, что ирбесартан в дозе 150 мг в сутки однократно по антигипертензивной активности и влиянию на морфофункциональные параметры сердца сопоставим с ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 20 мг в сутки, однако переносимость ирбесартана была лучше.

Доказана эффективность АРА II в отношении сердечно-сосудистого риска и прогноза жизни у больных АГ с ХСН в многоцентровых клинических исследованиях ELITE (пожилые больные с ХСН), Val He-FT, CHARM и VALIANT (ХСН).

Особенностью применения АРА II при лечении АГ у больных ХСН является индивидуальный подбор доз препарата с помощью медленной титрации, поскольку больные ХСН получают в составе комбинированной фармакотерапии лекарственные средства, обладающие антигипертензивным действием, в частности диуретические лекарственные средства, β-адреноблокаторы, периферические вазодилататоры и др.

Благодаря широкому фармакодинамическому спектру β-адреноблокаторы являются препаратами первого ряда в лечении АГ без признаков ХСН.

До середины 90-х годов ХХ в. отношение к β-адреноблокаторам было основано на представлении о них как о препаратах, в первую очередь снижающих сократительную способность миокарда, а потому ХСН являлась противопоказанием к их назначению. Формированию этого мнения во многом способствовал анализ клинического состояния больных сразу после начала терапии β-адреноблокаторами. Именно в этот период блокада сохранивших свою активность β-адренорецепторов приводит к снижению инотропной функции миокарда, что клинически проявляется аггравацией симптомов ХСН. Долгосрочные эффекты β-адреноблокаторов включают снижение сердечной активности, улучшение контрактильного синхронизма, профилактику токсического действия катехоламинов на миоциты (апоптоз), увеличение миокардиального пула катехоламинов, регуляцию функции β-адренорецепторов, уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка, участие в гуморальных, паракринных и аутокринных механизмах стимуляции. При этом уменьшается переполнение кардиомиоцитов кальцием, улучшается диастолическая функция сердца.

Важно отметить, что такие механизмы действия β-адреноблокаторов, как отрицательное инотропное действие, регуляция работы α-адренорецепторов, необходимы при фармакотерапии АГ. Улучшение сократительного синхронизма миокарда, профилактика токсического действия катехоламинов на кардиомиоциты, регуляция функции β-адренорецепторов более важны при ХСН. Уменьшение циркулирующего пула катехоламинов под влиянием терапии β-адреноблокаторами играет существенную положительную роль у больных ХСН. Кроме того, влияние на активность хорошо изученной системы цитокинов имеет большое значение при ХСН и оправдывает применение β-адреноблокаторов у данной категории больных. При АГ эти процессы еще не изучены. β-адреноблокаторы способствуют профилактике апоптоза, что принципиально для больных ХСН [1, 2, 4, 9, 14].

В настоящее время мы имеем большой выбор β-адреноблокаторов и их применение осуществляется дифференцированно. Больным АГ, осложнившейся ХСН, показано лечение небивололом, который не только обеспечивает β-адреноблокаду, но и является донатором NO. При неосложненной АГ с высоким сердечным выбросом можно использовать любые β-адреноблокаторы — пропранолол, бетаксолол, бисопролол, карведилол, метопролол. А вот при сочетании АГ и ХСН предпочтение отдается β-адреноблокаторам с вазодилатирующими свойствами — бисопрололу, карведилолу. При высоком общем периферическом сопротивлении сосудов (ОПСС) — преимущество за карведилолом, который снижает ОПСС благодаря β- и α-адренергической активности. Активность бисопролола, карведилола и метопролола у больных ХСН доказана результатами многоцентровых клинических исследований. Другие β-адреноблокаторы могут применяться при лечении ХСН в сочетании с АГ, однако их эффективность в отношении прогноза ХСН достоверно не доказана.

Опыт клинического применения β-адреноблокаторов при лечении АГ свидетельствует о достаточно высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости при длительном применении в средних терапевтических дозах. При монотерапии они позволяют добиться адекватного снижения АД у 50–70% больных с мягкой и умеренной формами АГ. Антигипертензивное действие β-адреноблокаторов усиливается при комбинировании их с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда.

Важное клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия β-адреноблокаторов, используемых для длительной терапии АГ. Внезапное прекращение приема короткодействующих β-адреноблокаторов вызывает развитие синдрома отмены, проявляющегося как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда.

Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.

Наряду с антигипертензивной эффективностью все β-адреноблокаторы обладают и антиангинальными свойствами. Поэтому они особенно показаны для лечения АГ у больных ХСН с сопутствующей стенокардией и инфарктом миокарда в анамнезе.

Многолетний опыт применения β-адреноблокаторов и результаты многоцентровых клинических исследований свидетельствуют о том, что они способны улучшать прогноз больных АГ, в том числе замедлять прогрессирование ХСН [13].

При дифференцированном подходе к выбору β-адреноблокаторов с учетом характера сопутствующей патологии, а также возможных побочных эффектов серьезные побочные действия при длительном применении β-адреноблокаторов у больных АГ встречаются нечасто.

Так, при лечении β1-селективными адреноблокаторами они возникают менее чем у 15% больных, причем отменять препараты приходится лишь в 1–2% случаев. Хорошая переносимость β-адреноблокаторов при лечении АГ у больных ХСН связана с дифференцированным подбором индивидуальной дозы в процессе медленной титрации препаратов.

У больных АГ молодого и среднего возраста предпочтение следует отдавать бисопрололу вследствие отсутствия отрицательного влияния на сексуальную функцию у мужчин. У пожилых больных АГ и ХСН с выраженными застойными явлениями в печени разовые дозы липофильных β-адреноблокаторов (метопролола и карведилола) должны быть снижены.

Терапия β-адреноблокаторами требует периодического гемодинамического контроля и коррекции дозировок препаратов.

При лечении АГ у больных ХСН диуретические средства являются одними из наиболее широко применяемых. Механизм действия диуретических лекарственных средств связан с нормализацией водно-электролитного обмена. Доказано, что диуретические средства увеличивают синтез простагландинов и усиливают активность калликреин-кининовой системы почек, а понижая сосудистое сопротивление, уменьшают конечное диастолическое давление в левом желудочке и облегчают выброс крови в аорту [3, 5]. Активность диуретических лекарственных средств возрастает, если их назначают на фоне малосоленой диеты.

При лечении АГ у больных ХСН с признаками задержки жидкости применяется широкий спектр диуретических лекарственных средств: тиазидные (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобные диуретики (индапамид, ксипамид), петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид), калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид).

Наиболее хорошо изучены гемодинамические эффекты при АГ тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Механизмы антигипертензивного действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков связаны с истощением запасов натрия и хлоридов, а также с прямыми или косвенными сосудистыми эффектами диуретиков, не зависящими от натрийуреза.

В многочисленных контролируемых исследованиях показано, что тиазидные диуретики не только эффективно снижают АД, но и достоверно уменьшают риск развития инсульта у больных АГ на 34–51%, прогрессирование ХСН — на 42–73%, а также снижают смертность от сердечно-сосудистых причин на 22–24%.

Клинический опыт свидетельствует о том, что выраженность антигипертензивного эффекта тиазидных диуретиков зависит от пола, возраста и расы больных. Так, тиазидные и тиазидоподобные диуретики более эффективны у женщин и пожилых больных с АГ.

Назначать терапию диуретическими средствами рекомендуется с низких доз препаратов. Начальная доза гидрохлоротиазида составляет 12,5–25 мг, индапамида — 1,25–2,5 мг. Однако дозировки при лечении АГ у больных ХСН, как правило, определяются степенью выраженности сердечной декомпенсации, и прежде всего признаками задержки жидкости.

Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид) отличаются от тиазидных диуретиков значительно более мощным натрий- и диуретическим действием, которое объясняется тем, что они действуют на уровне восходящего колена петли Генле.

Фармакокинетические особенности петлевых диуретиков сделали их незаменимыми в ургентных ситуациях, в частности при лечении сердечной недостаточности (как острой, так и хронической). Антигипертензивный эффект петлевых диуретиков менее выражен, чем у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Кроме того, длительное применение петлевых диуретиков сопровождается развитием нарушений электролитного и метаболического баланса. В связи с этим использование петлевых диуретиков при лечении АГ носит кратковременный характер.

Калийсберегающие диуретики не имеют самостоятельного значения при лечении АГ, и используются только в составе комбинированной диуретической терапии, в частности в сочетании с тиазидными и петлевыми диуретиками с целью предупреждения чрезмерной потери калия и коррекции развивающихся у больных ХСН явлений вторичного гиперальдостеронизма. Необходимо осторожное применение этих препаратов в сочетании с ингибиторами АПФ из-за опасности развития гиперкалиемии. Кроме того, необходимо помнить, что использование в пожилом возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии.

Согласно рекомендациям ВОЗ и Международного общества по изучению артериальной гипертонии (1999), диуретические лекарственные средства признаны препаратами первого ряда для лечения изолированной систолической АГ, в том числе у больных ХСН. Способность этих препаратов снижать уровень систолического АД и, что особенно важно, риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти убедительно продемонстрирована в ряде крупномасштабных плацебо-контролируемых исследований, таких как SHEP, MRS, ALLHAT, STOP-Hypertension, в которых участвовали тысячи пожилых пациентов, в том числе с изолированной систолической АГ.

Терапия АГ у лиц пожилого возраста отличается от таковой у молодых больных. Во-первых, рекомендации по изменению образа жизни (снижение избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли, увеличение физической активности и т. д.) не всегда подходят пожилым больным. Ведь известно, что лица пожилого возраста крайне неохотно отказываются от привычного образа жизни. Во-вторых, не все группы антигипертензивных препаратов в одинаковой степени пригодны для лечения АГ у пожилых больных.

Препаратами выбора для начальной терапии АГ у пожилых без признаков нарушения систолической функции левого желудочка являются тиазидные диуретики и дигидропиридиновые антагонисты кальция длительного действия. При этом есть основания полагать, что ингибиторы АПФ не подходят для начальной терапии АГ у больных пожилого возраста, поскольку не вызывают достаточного снижения систолического АД. Однако у больных АГ в сочетании с ХСН обязательным считается использование ингибиторов АПФ.

Таким образом, тот факт, что АГ является не только одним из этиологических факторов развития ХСН, но и имеет с последней общность в ключевых звеньях патогенеза, определяет стратегию выбора патогенетической фармакотерапии у больных с данными заболеваниями.

В. Б. Красницкий


Реабилитация и вторичная профилактика больных ИБС должны включать в себя медикаментозную терапию, направленную на улучшение клинического течения болезни и коррекцию факторов риска, а также, если это возможно, длительные физические тренировки (ФТ). К сожалению, ведение таких больных нередко ограничивается только назначением коронароактивных препаратов и ацетилсалициловой кислоты (АСК). Результаты многих исследований показали эффективность ФТ при реабилитации больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [1]. Они способствуют увеличению физической работоспособности и улучшению клинического течения заболевания [2] и даже могут замедлить развитие атеросклероза [3]. Они также оказывают прямое и опосредованное влияние на сердечно-сосудистую систему, сравнимое в определенной мере с фармакодинамическими и клиническими эффектами лекарственных препаратов, применяемых в качестве базисной терапии при ишемической болезни сердца (ИБС) (нитраты, β-адреноблокаторы, дезагреганты, гипотензивные препараты).

Как показало Российское кооперативное исследование, у больных после острых коронарных инцидентов (ОКИ): инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, реваскуляризации миокарда — в результате применения ранних ФТ в течение 1 года наблюдались достоверное снижение АД, уменьшение размеров левого желудочка (ЛЖ) и левого предсердия, увеличение фракции выброса, увеличение холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), снижение массы тела, частоты приступов стенокардии, а также числа серьезных сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть и нефатальный ИМ, числа госпитализаций и дней нетрудоспособности в связи с обострением ИБС [4]. По данным R. Hambrecht и соавторов (2000), ФТ оказывали положительное влияние на нейрогуморальный статус и эндотелиальную функцию периферических резистивных сосудов, что сопровождалось снижением нагрузки на ЛЖ, и, по результатам длительного наблюдения, уменьшением смертности [5].

Цель поддерживающей лекарственной терапии состоит не только в том, чтобы предупредить возможные осложнения, но и обеспечить наибольший эффект, добиваясь в определенной степени синергизма разных по своей сути воздействий на организм больного.

В связи с этим в последние годы исследуются возможности потенцирования эффекта физических тренировок с помощью лекарственных средств. В клинической практике для профилактики коронарных осложнений, в первую очередь для снижения риска развития ИМ и смерти от сердечно-сосудистых причин, международные эксперты рекомендуют назначать следующие группы препаратов: 1) статины (и другие гиполипидемические препараты); 2) АСК или другие антиагреганты и антикоагулянты; 3) β-адреноблокаторы; 4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [6, 7].


Гиполипидемические препараты

В качестве препаратов первого выбора рекомендуются статины [6,7]. При низком уровне ЛПВП и гипертриглицеридемии, по рекомендациям Американской ассоциации сердца и американского кардиологического колледжа (АСС/АНА), показано назначение ниацина или фибратов [6]. Результаты многих крупных рандомизированных исследований, посвященных лечению статинами, демонстрировали значительное снижение числа нефатальных ИМ и показателей сердечно-сосудистой смертности. Так, в Скандинавском исследовании 4S [8] в группе пациентов, получавших симвастатин, было отмечено снижение смертности от ИБС на 42% и общей смертности на 30%.

С клинической точки зрения необходимо учитывать и так называемые плеотропные эффекты гиполипидемических препаратов. По нашим данным, длительное применение пролонгированной формы никотиновой кислоты (Эндурацина) в дозе 1 г/сут у больных ИБС после ОКИ приводило к достоверному увеличению толерантности к физической нагрузке и уменьшению частоты приступов стенокардии, а при сочетании с длительными ФТ — еще и к положительным изменениям гемодинамики: увеличению фракции выброса, уменьшению полости ЛЖ и левого предсердия, что может быть расценено как предупреждение дезадаптивного ремоделирования ЛЖ [9]. Кроме того, именно в группе комбинированного воздействия (ФТ + Эндурацин) на фоне улучшения клинического состояния, сократительной функции сердца и уменьшения диастолического размера ЛЖ, а также существенного увеличения времени выполнения нагрузки, которое не сопровождалось ростом максимального значения «двойного произведения» и углублением депрессии сегмента ST на пике нагрузки, отмечалось ускорение восстановления сегмента ST в фазу отдыха. Указанные изменения косвенно говорят о вероятном положительном воздействии на зоны гибернирующего миокарда у больных после пересенного ИМ. Причем в таком полном объеме указанные изменения не наблюдались в других группах, в которых ФТ и препарат применялись раздельно, и были существенно хуже в контрольной группе, в которой использовалась только стандартная медикаментозная терапия (АСК, атенолол, эналаприл, изосорбида мононитрат).

У больных, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST, эффективным считается снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) [6]. Применение агрессивной липидснижающей терапии приводит к уменьшению числа повторных реваскуляризаций у больных ИБС. Так, по данным G. L. Cnatterud и соавторов (2000), подобная тактика приводила к достоверному снижению «комбинированной точки» (смерть, нефатальный ИМ, инсульт, коронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство) на 24% и частоты реваскуляризаций на 30% [10]. При этом, если не ставится задача достижения целевого уровня холестерина ЛПНП, результаты могут быть не столь очевидны. Так, в исследованиях FLARE [11] и PREDICT [12], в которых после коронарной баллонной ангиопластики применялись статины в средней дозировке (флувастатин и правастатин в дозе 40 мг/сут), не было получено достоверных результатов как по данным ангиографии, так и по числу рестенозов.

Несмотря на приведенные убедительные данные, применение гиполипидемической терапии у больных ИБС в условиях практического здравоохранения России в настоящее время следует признать недостаточным. Так, в Российском кооперативном исследовании, посвященном физической реабилитации больных ИБС после ОКИ, пациенты получали указанные средства менее чем в 40% случаев (в двух группах соответственно в 33,8 и 36,2%) [4].

АСК или другие антиагреганты и антикоагулянты. С целью вторичной профилактики ИБС показан постоянный прием АСК в средней дозе 75–125 мг/сут [7], а по рекомендациям АСС/АНА (2004) для больных, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST, суточная доза АСК составляет 75–162 мг/сут. По сравнению с другими препаратами этого класса АСК демонстрирует в целом лучшую безопасность, эффективность и экономичность, что делает его препаратом выбора в комплексе вторичной профилактики [6]. При метаанализе 12 рандомизированных исследований, посвященных длительной антитромбоцитарной терапии, было показано снижение риска повторного ИМ, инсульта или «сосудистой смерти» на 25%. Причем ни один из видов антитромбоцитарной терапии не доказал своего превосходства перед АСК [13]. Однако в исследовании CAPRIE клопидогрел при сравнении с АСК показал большую эффективность по снижению частоты серьезных сосудистых осложнений [14]. Поэтому, если АСК противопоказан, лучшей ему заменой скорее всего является клопидогрел. Этот препарат назначается также постоянно в дозе 75 мг/сут. Пациентам, перенесшим ИМ с элевацией сегмента ST, которые не могут принимать АСК или клопидогрел, рекомендуется применять тиклопидин или варфарин, в особенности при повышенном риске тромботических осложнений. При наличии показаний к антикоагулянтной терапии для больных с пониженным риском кровотечений и не старше 75 лет возможно комбинированное лечение, например после стентирования — варфарин и клопидогрел 75 мг/сут или АСК [6]. При применении варфарина осуществляется контроль МНО. Рекомендуемый уровень достижения МНО — 2,0–3,0. Отметим, что больные с повышенным риском тромботических осложнений не допускаются к ФТ.


β-адреноблокаторы

Эти препараты рекомендуется назначать всем больным ИБС с учетом противопоказаний. Несомненная польза приема препаратов этой группы при вторичной профилактике ИБС после ИМ и реваскуляризации миокарда независимо от ее вида (коронарное шунтирование или коронарная пластика) подтверждена в ряде исследований и описана в литературе [15, 16]. Нежелательное влияние β-адреноблокаторов на периферическое сосудистое сопротивление, липидный и гликемический уровень может быть уменьшено или нивелировано, если больной участвует в программе реабилитации, поскольку ФТ в этом отношении оказывают как раз обратное, т. е. положительное, действие.

Ингибиторы АПФ. Ретроспективный анализ первых исследований по ингибиторам АПФ показал, что наибольшей пользы лечения можно ожидать у пациентов, перенесших ИМ передней локализации или с фракцией выброса < 40%. Однако результаты исследования SAVE демонстрировали снижение вероятности повторного ИМ на 25% также у больных ИБС без клинических признаков застойной сердечной недостаточности, что явилось серьезным аргументом в пользу более широкого назначения ингибиторов АПФ. Их рекомендуются назначать больным после перенесенного ИМ при наличии высокого риска (передний и повторный ИМ) и при хронической ИБС. После ИМ с элевацией сегмента ST по рекомендациям АСС/АНА (2004) применение ингибиторов АПФ показано всем больным [6]. Длительно их назначают при наличии дисфункции ЛЖ (фракция выброса < 40%) или симптомах сердечной недостаточности. Уменьшая периферическое сопротивление сосудов и тем самым постнагрузку, они уменьшают полость ЛЖ или препятствуют его дилатации, положительно влияя, таким образом, на ремоделирование. Ингибиторы АПФ рекомендуется также использовать при лечении артериальной гипертонии (АГ) или сердечной недостаточности у больных без ИМ в анамнезе.

Препараты других групп. В тех случаях, когда β-адреноблокаторы противопоказаны или имеются ограничения для их применения, а также если возникает необходимость в усилении антиишемического терапевтического эффекта, целесообразно назначение препаратов из других групп, например триметазидина или антагониста кальция.

В качестве альтернативы может использоваться триметазидин, хотя спектр его антиишемического действия ограничен влиянием на метаболизм клетки. По собственным данным, применение препарата триметазид в дозе 60 мг/сут в течение 3 мес привело к достоверному увеличению времени нагрузки при велоэргометрической пробе на 17% и времени наступления депрессии сегмента ST (1 мм) на 16%, а также уменьшению частоты приступов стенокардии (после 4 мес лечения — в среднем на 8–6 приступов в неделю). При более длительном лечении триметазидином (6 мес) в такой же дозе (Д. М. Аронов и соавт., 2002) длительность выполненной нагрузки и время до возникновения ишемической депрессии ST достоверно увеличились соответственно на 25 и 27%, и эти результаты были примерно одинаковыми при сравнении с группой, в которой пациенты занимались ФТ. Кроме того, в группе триметазидина наблюдалось достоверное снижение частоты экстрасистолии, числа эпизодов ишемической депрессии сегмента ST по данным суточного мониторирования ЭКГ, а также уменьшение величины дефекта перфузии миокарда в покое при сцинтиграфии миокарда с Тс-99-технетрилом. По влиянию на физическую работоспособность и выраженность ишемии миокарда триметазидин и ФТ оказались приблизительно равноценными [18]. Авторы предполагают, что отсутствие возможности заниматься ФТ у больных ИБС (после перенесенного ИМ) может быть частично компенсировано, например, дополнительным к стандартной терапии назначением триметазидина. Однако ценность такой «замены» представляется сомнительной.

Антагонисты кальция (Верапамил, Дилтиазем, дигидропиридины длительного действия) эффективны при ИБС, если нет клинически выраженной дисфункции ЛЖ. Основанием для использования антагонистов кальция при АГ являются изолированная систолическая АГ, стенокардия, атеросклероз сонных, периферических артерий (ВНОК, 2004) [19], а также необходимость в комбинированной антигипертензивной терапии, наличие противопоказаний к применению β-адреноблокаторов и непереносимость нитратов [20]. Предпочтение следует отдавать препаратам длительного действия. Амлодипин и другие длительно действующие дигидропиридины в меньшей степени вызывают побочные реакции в связи с большим значением Т1/2 и относительно постоянной сывороточной концентрацией. Хорошая переносимость и безопасность терапии амлодипином была продемонстрирована и в исследовании TOMH (1993). Амлодипин обладает антиишемическим и антигипертензивным действием, увеличивает толерантность к физической нагрузке и не влияет на проводимость сердца, ЧСС, а также липидный и гликемический уровни. Кроме того, он хорошо сочетается с ингибиторами АПФ и β-адреноблокаторами, усиливая антигипертензивный и антиишемический эффекты. По результатам исследования ALLHAT, амлодипин продемонстрировал равную антигипертензивную активность при сравнении с хлорталидоном и лизиноприлом. При этом он лучше снижал диастолическое давление, а профиль снижения АД в группе лечения амлодипином оказался более приемлемым, т. е. число случаев повышения или чрезмерного снижения АД в этой группе было меньше, чем в других [21]. В крупном исследовании INVEST на 22 576 больных, страдающих АГ и ИБС, сравнивалось лечение верапамилом и атенололом. Результаты исследования показали, что лечение верапамилом SR так же эффективно уменьшает показатели смертности и риск сердечно-сосудистых осложнений, как и Атенолол. Однако при оценке суррогатных клинических точек в группе Верапамила отмечалось более выраженное снижение частоты приступов стенокардии и достоверно реже регистрировались новые случаи сахарного диабета [17]. Антагонисты кальция длительного действия снижают показатели смертности и риск сердечно-сосудистых осложнений, а также частоту приступов стенокардии у больных АГ и ИБС стабильного течения. При этом в отличие от β-адреноблокаторов они не влияют негативно на липиды крови и углеводный баланс.

Тактика медикаментозной терапии у больных сердечной недостаточностью. Существовавшие ранее представления, что ФТ у больных с сердечной недостаточностью могут привести исключительно к ухудшению гемодинамики, сегодня не находят своего подтверждения, более того, результаты современных исследований позволяют положительно оценивать их эффективность.

Известно, что ФТ эффективны также у больных с сердечной недостаточностью [22]. Снижение толерантности к нагрузке, особенно при сердечной недостаточности более тяжелых функциональных классов, возникает у них вследствие расстройств периферического кровообращения и дисфункции скелетных мышц (J. Wilson, 1993). Исследование S. Adamopoulos, A. Coats (1993) показало, что эффект физической реабилитации у таких больных во многом реализуется как раз за счет позитивного влияния тренинга на указанные нарушенные функции.

Поддерживающая терапия у больных с сердечной недостаточностью имеет свои особенности. При ИБС в сочетании с дисфункцией ЛЖ ингибиторы АПФ и диуретики относятся к препаратам первого ряда. β-адреноблокаторы применяются преимущественно, причем в небольших (титруемых) дозах. Антагонисты кальция, как правило, не назначаются. При сопутствующей АГ могут применяться дигидропиридины длительного действия, в частности Амлодипин. Положительные клинические эффекты достигаются при добавлении к лечению триметазидина.

Из β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности предпочтение следует отдавать препаратам селективного действия (метопролол, бисопролол и др.) и, по-видимому, карведилолу. Положительные результаты получены в результате применения при сердечной недостаточности, в том числе и более тяжелых стадий, бисопролола. Так, по результатам метаанализа в рамках исследований CIBIS-I и CIBIS-II, установлено, что бисопролол снижает риск смерти от всех причин на 29,3%, «сердечно-сосудистой смерти» — на 28%, внезапной смерти — на 37% [23]. Положительные результаты были получены и в исследованиях с карведилолом. Например, в длившемся 3 года исследовании COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial) отмечено значительное снижение общей смертности в группе больных сердечной недостаточностью, получавших карведилол, по сравнению с группой пациентов, применявших метопролол. У больных ИБС с дисфункцией ЛЖ от применения β-адреноблокаторов при ФТ мы ожидаем в ответ на нагрузку уменьшения ЧСС и АД и повышения при этом порога ишемии, а также предупреждения эффектов гиперсимпатикотонии.

Клинически выраженная сердечная недостаточность является противопоказанием для назначения антагонистов кальция. Однако применение амлодипина (в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками и β-адреноблокаторами) при данной патологии считается оправданным. Комбинация с ингибиторами АПФ (и блокаторами рецепторов АТII) обеспечивает усиление гипотензивного эффекта, снижение постнагрузки и является метаболически нейтральной. Амлодипин нивелирует негативное действие β-адреноблокаторов на обмен липидов и глюкозы, а также препятствует повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). При сочетании антагонистов кальция с диуретиком за счет улучшения кровообращения и фильтрации почек возможно усиление мочегонного эффекта, что, в свою очередь, должно приводить к уменьшению преднагрузки (венозного возврата) и предупреждению или уменьшению диастолической дисфункции ЛЖ.

При сердечной недостаточности полезно также назначение триметазидина. По результатам нескольких исследований было показано, что применение триметазидина у больных ишемической кардиомиопатией, в том числе и с сопутствующим сахарным диабетом, приводит к увеличению фракции выброса и уменьшению полости ЛЖ, а также к увеличению толерантности к физической нагрузке и уменьшению частоты приступов стенокардии [24, 25, 26].

По-видимому, в силу определенной узости мышления, присущей всем специалистам, кардиологи и терапевты мало обращают внимания на состояние психической сферы своих пациентов, по крайней мере до тех пор, пока клинические симптомы ее расстройства не станут очевидными. Как свидетельствуют данные эпидемиологической программы «КОМПАС», доля пациентов с депрессивным состоянием среди больных ИБС, находившихся под наблюдением кардиологов (2849 человек), составляла 55,7%, причем с психопатологически завершенными депрессивным состоянием — 33,1%. Депрессия ухудшает прогноз ИБС из-за снижения приверженности к лечению [27, 28]. Причем это относится не только к лекарственной терапии, но и немедикаментозным методам. Так, больные депрессией после ИМ часто отказываются участвовать в программах реабилитации или не соблюдают режим тренировок [29]. Для них также характерно снижение физической активности в целом и несоблюдение диетических рекомендаций [30]. Установлено, что депрессивное состояние можно рассматривать как фактор, повышающий риск внезапной смерти [31]. Кроме того, больные, перенесшие ИМ, с депрессивным состоянием в сравнении с больными ИБС без аффективных расстройств чаще госпитализируются повторно и чаще посещают кардиолога [32].

При стрессе, тревожно-депрессивных расстройствах отмечается гиперактивность симпатоадреналовой системы, что существенно отражается на состоянии и прогнозе больных ИБС. По мнению Ф. З. Меерсона, при ишемической боли обычно развивается эмоционально-болевой стресс. Состояние тревоги способствует возникновению стресс-реакции с гиперактивацией симпатической нервной системы и гиперкатехоламинемией. При этом становится возможным стрессорное повреждение сердца и развитие аритмогенного эффекта. ФТ содействуют формированию при длительной адаптации собственных антистрессорных и антиишемических систем организма [33]. При развитии тренированности уменьшается реакция АД и ЧСС на нагрузку, развивается устойчивость к гипоксии и повышается порог ишемии, уменьшается тревога, т. е. развивается стрессоустойчивость. В качестве медикаментозной защиты от избыточной стресс-реакции могут выступать, например, β-адреноблокаторов и антидепрессанты. Известно, что аритмогенные эффекты стресса могут быть сняты подавлением возбуждения симпатического отдела нервной системы. Это может быть достигнуто повышением содержания в мозге серотонина, который подавляет возбуждение высших симпатических центров (M. J. Antonaccio, R. D. Robson, 1975). В клинической практике серотонинергический эффект достигается применением препаратов, блокирующих обратный захват серотонина — пароксетин. Ограничение аритмического эффекта стресса достигается блокадой β-адренорецепторов (R. J. Matta et al., 1976). Однако следует подчеркнуть, что тренированность и связанные с ней эффекты нельзя в полной мере заменить медикаментами.

Разумеется, адекватная и сбалансированная лекарственная терапия позволяет не только улучшить клиническое состояние больного, но и повлиять на прогноз болезни. Вместе с тем целенаправленное медикаментозное воздействие обеспечивает безопасность ФТ (антигипертензивный и кардиопротекторный эффекты). В свою очередь, положительное и гармонизирующее влияние ФТ на функции организма (сократимость сердца, уровень АД, эндотелиальную функцию и периферическое сопротивление сосудов, липидный спектр, систему гемостаза, чувствительность клеток к инсулину и др.) позволяет добиться стабильности клинического эффекта и в дальнейшем снижения потребности в лекарственных препаратах.

А. В. Божко


Локальная боль в горле является основным, а иногда и единственным симптомом при целом ряде острых и хронических заболеваний глотки. Сопутствующий синдром интоксикации у пациентов с обострением хронических заболеваний глотки и связанные с ним повышение температуры тела, слабость и утомляемость могут быть не выражены. Напротив, болевой синдром — интенсивный, длительный, вызывающий затруднения при глотании и зачастую резистентный к самостоятельному лечению — является главной причиной обращения пациентов к врачу.

Терапия болевого синдрома при обострениях хронических воспалительных процессов глотки традиционно сводится к комбинации местных процедур: теплые щелочные полоскания, ингаляции, вяжущие средства, ментол и пр., с антисептическими или антибактериальными препаратами. Кроме этого, в состав антисептических средств некоторыми фармацевтическими производителями включены местноанастезирующие препараты, например ксилокаин.

Назначение средств, обладающих системным обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием (нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)), при хронических заболеваниях глотки не имеет широкого распространения ввиду невысокой эффективности и невозможности проведения длительного лечения.

Более перспективным представляется использование уникального по составу препарата стрепфен (флурбипрофен), производимого фармацевтической компанией Бутс Хелскэр Интернейшнл (Великобритания).

Флурбипрофен относится к группе неселективных НПВС: ингибируя ферменты циклооксигеназу 1 типа и циклооксигеназу 2 типа, он приводит к угнетению синтеза простагландинов — медиаторов боли и воспаления. Анальгезирующий и противовоспалительный эффект флурбипрофена развивается значительно быстрее по сравнению с воздействием селективных НПВП (ингибиторами циклооксигеназы 2 типа). Данное свойство препарата нашло применение в офтальмологии и ревматологии, где флурбипрофен назначается в наружных формах.

В состав одной таблетки стрепфена входит 8,75 мг флурбипрофена, что вполне достаточно для развития стойкого (до 3 ч) противовоспалительного и анальгетического эффекта уже в течение 15–30 мин. Данной дозировки препарата достаточно для развития выраженного местного действия. В то же время она незначительна для развития системного эффекта и связанных с ним нежелательных побочных действий, свойственных препаратам группы НПВП. Несмотря на высокую абсорбцию и аффинность флурбипрофена к белкам плазмы крови (99%), системные побочные эффекты могут наблюдаться только при превышении рекомендуемой дневной дозы в 3–6 раз.

В проведенном нами исследовании приняли участие 40 пациентов с обострением хронического гипертрофического фарингита: 28 женщин и 12 мужчин в возрасте от 16 до 68 лет. Давность обострения хронического гипертрофического фарингита колебалась во временном промежутке от 5 дней до 3 нед.

Все пациенты предъявляли жалобы на различную по интенсивности боль в горле. У 23 человек боль была постоянной и сопровождалась ощущением «отека слизистых» или ощущением наличия «инородного тела» в горле. У 27 пациентов боль усиливалась при глотании. У основной части больных обращению предшествовало самостоятельно начатое лечение (полоскания горла, местные антисептики, антибактериальная терапия), имевшее незначительный и кратковременный эффект. Почти у половины пациентов (19 человек) в анамнезе была двусторонняя тонзиллэктомия.

Локализация гипертрофического процесса в глотке распределялась следующим образом: гипертрофия боковых столбов глотки — 17 человек, гипертрофия островков лимфоидной ткани на задней стенке глотки (гранулезный фарингит) — 9 человек, небные ниши (у больных с тонзиллэктомией в анамнезе) — 2 человека, смешанной локализации — 12 человек. У 19 пациентов локальное воспаление лимфоидной ткани сочеталось с выраженным катаральным воспалением слизистой ротоглотки.

Критериями исключения из исследования служили: эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в фазе обострения; бронхиальная астма, крапивница и ринит, спровоцированные приемом НПВП; выраженные нарушения функции печени и почек; беременность и период лактации; а также повышенная чувствительность к флурбипрофену или компонентам препарата в анамнезе.

Пациенты были разделены на две группы. Всем больным было проведено двукратное прижигание лимфоидных гранул ротоглотки 10%-ным раствором нитрата серебра (ляписа) с интервалом один день (первый и третий день лечения). Половине пациентов (20 человек) — основная группа исследования — назначался стрепфен в дозировке 8,75 мг (1 таблетка) 5 раз в день (с интервалом 3 ч). Больным рекомендовалось рассасывать таблетку в полости рта до полного ее растворения. Лечение начинали за 5–6 ч до первой процедуры прижигания раствором нитрата серебра. Курс лечения составил 3 дня.

Выраженность болевого синдрома в горле пациенты оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 баллов. При этом за 0 принимали отсутствие признака, а за 10 — максимальную его выраженность. По окончании лечения пациенты характеризовали общую динамику симптомов (боль в горле, ощущение першения, сухости, чувство инородного тела в горле)(ВАШ 0–10 баллов), а также переносимость препарата (хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная). Врач оценивал гиперемию и степень инфильтрации гранул лимфоидной ткани ротоглотки (0–5 баллов).

У всех получавших стрепфен пациентов уже спустя 10 мин после первого приема препарата отмечалось уменьшение болей в горле, в большинстве случаев значительное, вплоть до полного купирования болевого синдрома (у 5 пациентов). На следующий день после процедуры прижигания (второй день лечения) пациенты обеих групп отмечали уменьшение болей в горле, более значительное в группе пациентов, получавших стрепфен (почти в 2 раза). На третий день лечения, перед вторым прижиганием гранул лимфоидной ткани ротоглотки, также оценивалась выраженность болевого синдрома. Пациенты первой группы, получающие стрепфен, отметили дальнейшее значительное снижение болей в горле по сравнению с предыдущим днем (почти на 50%). Во второй группе пациентов, не получавших стрепфен, также сохранялась незначительная положительная динамика, хотя двое больных отметили некоторое усиление болей, по сравнению с предыдущим днем. На следующий день после второй процедуры прижигания (4-й день наблюдения) больные обеих групп отмечали уменьшение болей в горле по сравнению с предыдущим днем, причем более выраженная положительная динамика наблюдалась во второй группе обследованных — в первой группе пациентов на 4-й день лечения был отменен стрепфен.



При визуальном осмотре ротоглотки пациентов обеих групп выявлялось уменьшение степени инфильтрации лимфоидной ткани, подвергшейся прижиганию нитратом серебра. Положительная динамика этого показателя была несколько выше в группе пациентов, получавших стрепфен. Интенсивность гиперемии гранул лимфоидной ткани ротоглотки, как основного показателя выраженности воспаления, значительно уменьшалась в ходе лечения у пациентов, получавших стрепфен (на 80%).




Учитывая приведенные выше данные, можно с уверенностью утверждать, что применение флурбипрофена в комплексе с химическими прижиганиями 10%-ным раствором нитрата серебра в лечении обострений хронического гипертрофического фарингита, обеспечивает значительно более выраженный регресс симптомов воспаления и обеспечивает высокий анальгетический эффект.



Анализ результатов лечения показал, что применение местной противовоспалительной терапии флурбипрофеном значительно повышает эффективность химического прижигания воспаленных гипертрофированных участков лимфоидной ткани ротоглотки. Полная ремиссия после 3 дней лечения достигалась почти в 2 раза чаще по сравнению с контрольной группой.

Переносимость препарата стрепфен в большинстве случаев расценивалась как хорошая. У одного пациента (5%), на второй день лечения отмечалось появление металлического привкуса во рту, что не послужило поводом для отмены препарата.




Из вышеизложенного можно сделать следующие выводы.

Использование препарата стрепфен в комплексе с химическими прижиганиями 10%-ным раствором нитрата серебра обеспечивает высокий анальгетический эффект и значительно более выраженный регресс симптомов воспаления по сравнению с монотерапией прижиганиями в лечении больных с обострением хронического гипертрофического фарингита.
Применение местной противовоспалительной терапии препаратом стрепфен значительно повышает эффективность химического прижигания воспаленных гипертрофированных участков лимфоидной ткани задней стенки глотки. Полная ремиссия после 3 дней лечения достигалась почти в 2 раза чаще, чем в группе сравнения.
Стрепфен в терапевтической дозе и при соблюдении сроков, рекомендуемых производителем для самостоятельного приема, хорошо переносится больными. В настоящем исследовании не было отмечено случаев развития системного эффекта, а также серьезных побочных действий и осложнений при местном приеме препарата.

--------------------------------------------------------------------------------

Г. Р. Мовсисян, Н. Н. Кузьмина


Лечение ювенильных хронических артритов (ЮХА) является одной из актуальных проблем современной педиатрической ревматологии.

Несмотря на значительные достижения в совершенствовании методов диагностики и терапии этих заболеваний, специалисты c тревогой отмечают значительное нарастание удельного веса ЮХА в последние десятилетия. Согласно данным литературы, этот процесс обусловлен усилением негативных влияний целого комплекса экзогенных и эндогенных патогенных факторов, в том числе недостаточно четко проводимой вакцинацией, часто необоснованным назначением целого комплекса препаратов, имеющих много побочных эффектов [1, 2].

В последние годы сформированы основные принципы терапии ЮХА, представляющие собой комплекс мер по многокомпонентному противоревматическому лечению с применением различных по своему механизму действия препаратов, обладающих наряду с лечебным эффектом побочными действиями, которые, в свою очередь, требуют проведения дополнительных курсов восстановительного лечения и реабилитации больного ребенка [3].

В связи с этим крайне актуальным для оптимизации традиционных методов терапии ЮХА представляется поиск качественно новых лекарственных средств, которые могли бы, эффективно влияя на основные звенья патогенеза, контролировать патологический процесс, одновременно обладая минимальным количеством побочных эффектов и снижая медикаментозную нагрузку на организм больного ребенка [3].

Достоверно установлено, что любой патологический процесс на клеточно-мембранном уровне сопровождается дисфункцией всех энзимных систем рецепторного аппарата, вследствие чего изменяется его чувствительность (ингибиция, неадекватная гиперактивность, парадоксальная реакция). Это относится не только к эндогенным физиологическим индукторам (гормоны, ферменты, другие активные субстанции, включая токсические метаболиты), но и к экзогенным ксенобиотикам (вирусные и микробные агенты, первичные и вторичные токсические продукты) [4, 5, 6]. Кроме того, нельзя не учитывать наличие большого количества групп риска с наследственно детерминированными или врожденными формами энзимопатии. Естественно, эти расстройства негативно сказываются на функционировании общей системы гомеостаза организма больного ребенка, отсюда же вытекают свойственные всем патологическим процессам вторичные эндокринные, иммунохимические, иммунологические и метаболические сдвиги, которые сопровождаются вторичными нарушениями продукции ферментов, гормонов, цитокинов, иммуноглобулинов, других биологически активных веществ, нарушением функционирования системы фагоцитоза и другими расстройствами, требующими дополнительной коррекции [8, 9]. Кроме того, необходимо отметить, что одним из ведущих звеньев системной энзимопатии является дефицит ферментов желудочно-кишечного тракта (трипсина, химотрипсина, панкреатина, липазы, амилазы и др.), принимающих участие как в переваривании и всасывании питательных веществ, так и в защите организма от негативного воздействия окружающей среды и различных видов ксенобиотиков [7, 8, 9].

Установлено, что использование ферментных (энзимных) препаратов давно является стандартным методом терапии во многих областях медицины, особое место занимают в этом перечне перорально применяемые системные комбинации энзимов, все шире внедряемые в медицинскую практику с начала последнего десятилетия ХХ в. [10].

Системная энзимотерапия (СЭТ), впервые предложенная М. Вольфом и К. Рансбергом в 1954 г., представляет собой метод терапевтического воздействия с помощью перорально вводимых смесей энзимов растительного происхождения, воздействующих на основные патофизиологические процессы. СЭТ, ввиду универсальности оказываемых ею противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов, нашла широкое применение при различных заболеваниях внутренних органов [11]. Благодаря влиянию на ключевые физиологические и патофизиологические процессы СЭТ обладает целым рядом важных свойств: противовоспалительным, иммуномодулирующим, противоотечным, анальгезирующим воздействием, способностью улучшать микроциркуляцию и реологические свойства крови.

Энзимы, входящие в состав препаратов СЭТ, всасываются в тонком кишечнике, связываясь в процессе резорбции со специфическими для них антипротеазами, главным образом с α2-макроглобулином. Энзимы, входящие в такой комплекс, оказываются защищены от распознавания гуморальными и клеточными компонентами иммунной системы, поэтому даже при длительном применении они не проявляют антигенных свойств; ферментативная активность протеиназ в комплексах необратимо не подавляется. Комплексы протеаза-антипротеаза повышают цитотоксическую и фагоцитарную активность ряда иммуноцитов — гранулоцитов, макрофагов, Т-лимфоцитов, естественных киллеров; кроме того, они способны тормозить продукцию и повышать выведение циркулирующих иммунных комплексов и иммунных депозитов из тканей, восстанавливать способность лейкоцитов продуцировать интерферон. Помимо этого, они модулируют активность важнейших провоспалительных цитокинов, являющихся ключевыми факторами в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний (фактор некроза опухоли a, интерлейкин (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.). Все вышеизложенное является основанием к применению препаратов СЭТ в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе ЮХА [12, 13, 14, 15].

Препараты вобэнзим и флогэнзим (Мукос Фарма, Германия) широко используются в лечении различных иммунопатологических заболеваний. Вобэнзим и флогэнзим выпускаются в виде драже, покрытых растворимой в кишечнике оболочкой, и содержат в одном драже вобэнзима: панкреатин — 100 мг, химотрипсин — 1 мг, трипсин — 24 мг, амилаза — 10 мг, липаза — 10 мг, бромелаин — 45 мг, папаин — 60 мг, рутин — 50 мг; в одной таблетке флогэнзима: трипсин — 48 мг, бромелаин — 90 мг, рутин — 100 мг. Флогэнзим и вобэнзим разрешены к применению в педиатрической практике.

Описанный выше механизм действия препаратов СЭТ позволяет применять их в лечении ЮХА, так как они положительно воздействуют на основные патогенетические механизмы этих заболеваний [16, 17].

Детская клиника Института ревматологии впервые в педиатрической практике осуществила открытое клиническое испытание препарата вобэнзим применительно к лечению ЮХА (А. В. Шайков, 1996). Исследование носило характер открытого 6-месячного испытания, в которое были включены 10 пациентов с ЮХА. Проведенная работа наглядно продемонстрировала благоприятное воздействие препарата, что было подтверждено клиническими и лабораторными показателями. Очень важным с практической точки зрения явилось отсутствие каких-либо побочных эффектов.

Обнадеживающие результаты пилотного исследования позволили приступить к проведению 6-месячного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания, соoтветствующего требованиям GCP.

На проведение этого исследования было получено разрешение этического Комитета при Институте ревматологии РАМН.

В первый этап исследования были включены 10 детей с ЮХА (5 мальчиков и 5 девочек) в возрасте до 16 лет со следующими нозологическими формами: ювенильный ревматоидный артрит — 5 человек, псориатический артрит — 2 ребенка, артрит неуточненной этиологии — 3 человека.

Вобэнзим назначался по 5 таблеток 3 раза в день в комплексе со стандартной терапией. Согласно условиям испытания, в комплексном лечении разрешалось использование одного из нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), доза которого на протяжении всего исследования должна была оставаться стабильной. Проведение внутрисуставных инъекций не разрешалось на протяжении всего периода исследования.

На втором этапе исследования, проведенном в соответствии с требованиями GCP, принимали участие 60 пациентов, при этом 30 из них получали флогэнзим, еще 30 — плацебо.

Критериями включения в исследование служили наличие активного суставного синдрома, возраст от 3 до 15 лет. Пациенты и их родители были информированы о проводимой работе и дали письменное согласие на включение в исследование (подписанное родителями или другим ответственным лицом). В исследование не включались пациенты, имеющие сопутствующий инфекционный процесс, заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе, указания на непереносимость любого из компонентов исследуемого препарата. Не допускалось также одновременное участие больного в другом клиническом испытании, а также участие в таковом в течение последних 3 мес.

Все таблетки (флогэнзим и плацебо) имели маркировку «фирменные таблетки». Каждый пациент получал 1 «фирменную таблетку» на каждые 10 кг массы тела (дети весом до 60 кг получали по 1 таблетке 3 раза в день, весом 60 кг и выше — по 2 таблетки 3 раза в день). Согласно протоколу исследования, флогэнзим или плацебо применялись в сочетании с традиционной терапией, при этом доза НПВП не должна была меняться на протяжении всего периода исследования, расчетная доза глюкокортикостероидов не должна была превышать 0,2 мг на 1 кг массы в сутки. На период испытания не разрешалось применение внутрисуставных лекарственных препаратов.


Критерии оценки эффективности лечения

Нами осуществлялась клиническая оценка состояния элементов опорно-двигательного аппарата, при этом учитывались следующие показатели: количество активных суставов, количество пораженных суставов, количество припухших суставов, количество суставов, болезненных при пальпации.

У части пациентов проводилось УЗИ суставов, что позволило документировать и объективизировать клинические данные. Кроме того, оценивалась динамика лабораторных показателей: скорости оседания эритроцитов (СОЭ), количество тромбоцитов, лейкоцитов, С-реактивного белка, антинуклеарного фактора, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), уровень иммуноглобулинов.

Эффективность и переносимость вобэнзима и флогэнзима и плацебо изучались отдельно в сравнительном аспекте.

Дети, получавшие указанные препараты, были сопоставимы по демографическим показателям, так во всех исследуемых группах преобладали девочки школьного возраста с суставной формой заболевания, олигоартикулярным вариантом поражения, умеренной степенью активности патологического процесса, негативные по ревматоидному фактору. По нозологической принадлежности у большинства детей диагноз верифицирован как ЮХА.

Мониторинг изучаемых показателей проводился через 2, 4 и 6 мес, а также в катамнезе.

Проведенная на первом этапе работа наглядно продемонстрировала достаточно высокую эффективность вобэнзима. Так, последний положительно влиял на суставной синдром и лабораторные параметры, динамику припухших, активных и пораженных суставов.

Как следует из представленных данных, количество активных суставов уменьшилось в 2 раза уже через 3 мес лечения. Не столь отчетливая положительная динамика имела место со стороны пораженных суставов. Принципиально важным с практической точки зрения представляется отсутствие побочных эффектов.

Проведенная на втором этапе сравнительная оценка эффективности флогэнзима и плацебо позволила констатировать, что данный энзимный препарат продемонстрировал свое явное преимущество перед плацебо в плане воздействия на изучаемые показатели суставного синдрома.

Известно, что о наличии воспалительного процесса свидетельствуют активные суставы. Если в контрольной группе (дети получали обычную противовоспалительную терапию и плацебо) за 6-месячный период испытания количество активных суставов снизилось со 118 до 86 (р > 0,05) — учитывается общее количество активных суставов во всей группе, то у пациентов, принимавших флогэнзим, количество активных суставов за тот же промежуток времени снизилось со 120 до 25 (р < 0,001). При этом лечебный эффект проявлялся уже начиная со 2-го месяца лечения. В контрольной группе отчетливые результаты были достигнуты только к 6-му мес лечения.

Согласно нашим данным, флогэнзим оказывал положительное воздействие на динамику припухших суставов, при этом процесс уменьшения их количества носил постепенный характер и достигал своего максимума к 6-му месяцу лечения — со 120 до 25 (р < 0,01). Положительная динамика активных и припухших (отечных) суставов находилась в прямой пропорциональной зависимости и свидетельствовала о стихании воспалительных процессов в элементах опорно-двигательного аппарата.

На фоне лечения флогэнзимом имело место положительное воздействие испытуемого препарата на динамику болезненных при пальпации суставов. Так, за 6 мес лечения количество суставов, болезненных при пальпации, снизилось со 178 до 28 (р < 0,001).

Следует отметить, что болезненность в суставах исчезала в более поздние сроки — через 4–5 мес.

Менее четкая динамика, как на фоне терапии флогэнзимом, так и в контрольной группе, наблюдалась в отношении числа пораженных суставов. В основной группе эти цифры снизились со 189 до 80 (р 0,05).

При анализе результатов лабораторных показателей было отмечено, что наиболее значимое снижение уровня СОЭ (с 27,5 до 11,9 мм/ч), концентрация глобулиновых белковых фракций и иммуноглобулина M имели место у детей, получавших энзимные препараты. Кроме того, у них отмечалось снижение уровня ЦИК в сыворотке крови по истечении 3-месячного курса терапии.

Суммируя результаты проведенных исследований, можно достоверно констатировать положительное воздействие СЭТ на воспалительный процесс в суставах, что, скорее всего, связано с влиянием системной энзимотерапии на отдельные патогенетические звенья заболевания, в том числе активность провоспалительных цитокинов.

Системность и многоплановость положительных эффектов лечения вобэнзимом и флогэнзимом определили их влияние на внесуставные проявления ЮХА — кожный васкулит и кожные проявления при псориатическом артрите. У одного ребенка полностью исчез кожный васкулит, существовавший длительное время и с трудом поддававшийся терапии. У другого ребенка, страдающего псориатическим артритом с выраженными кожными высыпаниями, удалось значительно снизить интенсивность последних на фоне лечения флогэнзимом через 4 мес от начала терапии.

Клиническая эволюция суставного синдрома была документирована посредством УЗИ пораженных суставов (коленных и тазобедренных). Так, на фоне лечения флогэнзимом заметно уменьшались, а в некоторых случаях полностью нивелировались УЗИ-признаки воспалительного процесса, такие как периартикулярный отек, наличие жидкости в полости сустава, утолщение синовиальной оболочки, подколенные кисты. У одного ребенка, имевшего подколенные кисты, они исчезли на 4-м месяце терапии флогэнзимом (как уже указывалось, согласно протоколу исследования внутрисуставные инъекции не разрешались).

Кроме того, нами было отмечено, что на фоне лечения флогэнзимом у детей улучшался аппетит, вирусные заболевания протекали легче, с более низкой температурой, быстрее наступало выздоровление.

Мы располагаем данными об отдаленной эффективности лечения флогэнзимом у 24 пациентов. Эти дети и подростки, получавшие препарат флогэнзим, неоднократно осматривались в катамнезе. Сроки наблюдения составили от 1 года до 6 лет.

Результаты катамнестического наблюдения свидетельствуют о том, что у 6 пациентов (25%) наступила ремиссия, стабилизация имела место у 13 (54%), прогрессирование заболевания отмечено у 5 больных. Нозологические формы заболевания, с достигнутой ремиссией, были представлены олигоартикулярным вариантом ЮХА (5 больных) и псориатическим артритом (1 пациентка).

Давность заболевания была небольшой и исчислялась 1–4 годами. Эти дети сейчас посещают учебные заведения, соблюдают общий режим, занимаются спортом. Качество их жизни они сами и их родители оценивают как вполне удовлетворительное.

Стабилизация патологического процесса ЮХА произошла у 13 пациентов. По нозологическим формам они были распределены следующим образом: 1 — системный вариант, 8 — полиартикулярный вариант, 3 — олигоартикулярный вариант, 1 — псориатический артрит. Продолжительность заболевания была более длительной и колебалась от 4 до 6 лет, активность не превышала 1–2 степень. Длительность стабилизации составила от 1 года до 4 лет. Рецидивирование заболевания в этой группе больных наблюдалось 1–3 раза в год, однако при этом прогрессирования суставного синдрома не отмечалось. Согласно субъективному мнению пациентов, прием препарата принес им значительное облегчение, заметно повысив качество жизни. Однако после окончания приема препарата это состояние сохранялось непродолжительное время, в силу чего больные нуждались в повторном приеме флогэнзима.

У остальных 5 пациентов (21%) несмотря на лечение имело место прогрессирование суставного синдрома. Это были пациенты с более тяжелым течением заболевания. Из них трое страдали системной формой ЮХА и двое больных имели полиартикулярный вариант заболевания. У этих пациентов обострения патологического процесса наблюдались 3–4 раза в год и сопровождались прогрессированием суставного синдрома, что потребовало коррекции лечения.

Все вышеизложенное позволяет констатировать: 6-месячное применение при ЮХА препаратов системной энзимотерапии (вобэнзим, флогэнзим) свидетельствует от том, что оба препарата оказывают явное положительное воздействие на общее состояние детей и суставной синдром. При этом, как правило, терапевтический эффект начинал реализовываться на 2-м месяце лечения и максимально проявлялся к 4-му месяцу, сохраняясь в течение длительного времени. Несомненно, лучшие результаты получены при использовании энзимных препаратов в ранние сроки заболевания. Необходимо подчеркнуть, что на фоне приема энзимов практически у всех больных повышался аппетит, уменьшались симптомы хронической интоксикации, нивелировались астеновегетативные проявления.

Препараты хорошо переносятся, побочных эффектов ни у одного больного не зарегистрировано.

Катамнестические данные свидетельствуют о положительных отдаленных результатах лечения. Так, у преобладающего большинства детей нам удалось достичь ремиссии (25%) или стабилизации (54%) патологического процесса. Все вышеизложенное позволяет рекомендовать прием энзимов в качестве весомого компонента комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний суставов у детей, особенно при олигоартикулярных вариантах заболевания и на ранних его сроках.

А. М. Мкртумян, Е. В. Бирюкова


Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современной медицине вызвана прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема остеопороза в перспективе должна приобрести еще более глобальный характер, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения.

Большую часть людей, подверженных остеопорозу, составляют женщины. За первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь [7, 11]. В постменопаузе почти у 30% женщин отмечается остеопороз, а примерно у 54 % — остеопения, что предопределяет их уязвимость для развития остеопороза и остеопоротических переломов. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0%, а любого из трех участков скелета — 39,7%. Кроме того, 50% женщин старше 50 лет в течение своей последующей жизни переносят остеопоротический перелом [18].

Остеопороз — основная причина переломов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет. У лиц пожилого возраста 90% переломов шейки бедра, как показали международные исследования, происходят на фоне остеопороза [7, 11]. К сожалению, наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов шейки бедра на фоне остеопороза и в возрастной группе 50–60 лет. Последствия переломов шейки бедра катастрофические: 20% больных погибают в течение полугода, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а треть нуждаются в длительном уходе и оказываются в зависимом состоянии [1, 2, 11]. Переломы проксимального отдела бедра считаются наиболее затратными, так как помимо прочего требуют госпитализации. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [1, 11, 18].

В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения остеопороза, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение остеопороза позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента. Основными целями лечения остеопороза являются замедление или прекращение потери костной массы, предотвращение возникновения переломов, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Среди средств патогенетической фармакотерапии остеопороза, в зависимости от преобладающего механизма действия, выделяют три основные группы: препараты, замедляющие костную резорбцию; препараты, стимулирующие костеобразование; лекарственные средства многопланового действия.

Среди препаратов, подавляющих костную резорбцию, бифосфонаты наиболее широко применяются в терапии остеопороза и другой патологии костей [4, 20, 22]. Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, синтетические производные фосфоновых кислот, которые отличаются в своей химической структуре заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода — Р-С-Р. Кроме того, в структуре боковых цепей бифосфонатов имеются два радикала, один из которых облегчает физико-химическое связывание бифосфонатов с гидроксиапатитом, а другой — определяет биологическое действие препаратов на костные клетки [2, 7]. Селективное действие бифосфонатов на костную ткань связано с их высоким сродством c кристаллами гидроксиапатита кости. Это свойство определяет их способность откладываться в местах образования новой кости. Бифосфонаты сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую кость [1, 8]. Основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования. Препараты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [4, 14]. Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что бифосфонаты влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее.

Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структуры.

Ниже перечислим бифосфонаты в зависимости от их активности.

1 х — этидронатовая кислота (ксидифон, дидронель);

10 х — клодроновая кислота (бонефос, лодронат, остак), тилудроновая кислота (скелид);

100 х — памидроновая кислота (аредиа, аминомакс);

1000 х — алендроновая кислота (фосамакс, остеотаб);

10000 х — ризедроновая кислота (актонель), ибандроновая кислота (бонвива), золедроновая кислота (зомета, акласта).

Первое поколение бифосфонатов — этидронат, клодронат динатрий и тилудронат, не содержащих в своей структуре атомов азота, метаболизируются остеокластами внутриклеточно до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Блокируя синтез фарнезил-дифосфат синтазы, азотсодержащие бифосфонаты снижают образование мевалоната, который необходим для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [21, 22]. Последние являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеолизиса, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота [24]. Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бифосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции.

Бифосфонаты захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомальных ферментов. Клеточный механизм действия бифосфонатов заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [20, 21]. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих бифосфонатов, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра [13, 24]. Действие азотсодержащих бифосфонатов, кроме того, ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что в дальнейшем влечет за собой уменьшение популяции остеокластов. Однако точный молекулярный механизм действия бифосфонатов до сих пор не выяснен.

Наряду с антирезорбционными эффектами, бифосфонаты обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей [2, 21]. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для бифосфонатов, поскольку влияют на функциональную активность остеокластов. Данные in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [1, 13, 14].

Помимо антирезорбционного действия, бифосфонаты обладают рядом анаболических эффектов, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой кости [19, 21]. Важно отметить положительное влияние бифосфонатов на механическую прочность кости. Длительное применение бифосфонатов сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул. Так, гистоморфометрическое исследование костных биоптатов показало, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение бифосфонатами в течение 5–10 лет, соответствует микроархитектонике пременопаузальных женщин [19]. Всасывание препаратов происходит частично в желудке, и в основном — в тонком кишечнике [2, 6]. При пероральном приеме бифосфонатов всасывается 1–10% препарата, однако от 20 до 50% всосавшегося препарата депонируется в костях. Процесс всасывания снижается при их приеме одновременно с пищей, а также в присутствии солей кальция и железа. Также абсорбционный процесс уменьшают средства антацидного ряда. В костной ткани они сохраняются в течение очень длительного времени, практически всю оставшуюся часть жизни индивидуума [1, 2, 20]. Бифосфонаты не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде.

К числу побочных эффектов бифосфонатов при пероральном использовании относятся прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (6–30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки пищевода и желудка [6, 10, 15]. Риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта повышается при одновременном назначении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры. При внутривенном введении, особенно при несоблюдении правила медленной инфузии раствора, могут наблюдаться повреждения почек. Поскольку препараты этой группы проникают через плаценту и способны отрицательно влиять на плод, их не следует применять во время беременности.

Одним из условий эффективного лечения остеопороза бифосфонатами при наличии у больного гипокальциемии является обязательная ее коррекция до начала терапии. Длительная терапия бифосфонатами эффективна при дополнительном приеме солей кальция (1–1,5 г/сут) и 500 МЕ витамина D [6, 8, 17]. Интервал между приемом бифосфонатов и других лекарственных препаратов должен составлять как минимум 1 ч.

В клинической практике бифосфонаты эффективно используются для лечения практически всех форм остеопороза, а также терапии гиперкальциемии, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости [4, 21, 23].

До настоящего времени при остеопорозе на практике в основном использовались этидроновая и алендроновая кислоты как наиболее изученные препараты. Наибольший опыт лечения больных остеопорозом накоплен в отношении препаратов первого поколения (этидроновая кислота). Алендроновую кислоту, представителя группы аминобифосфонатов, при остеопорозе назначают по 70 мг 1 раз в неделю или по 10 мг ежедневно. Препарат, как и другие бифосфонаты, следует применять за 60 мин до приема пищи. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение часа после приема.

Терапия остеопороза, являющегося тяжелым хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени. В связи с этим нередко на практике возникает проблема приверженности больных к лечению, тесным образом связанная с эффективностью терапии. Широкие клинические перспективы имеет бифосфонат нового поколения бонвива (ибандроновая кислота), основное преимущество которого состоит не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки 1 раз в месяц при терапии больных остеопорозом [15, 16, 23]. Так, при изучении возможности ибандроновой кислоты вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноид-индуцированной костной резорбции было показано ее значительное преимущество по отношению к памидроновой и алендроновой кислотам [21].

Бонвива (ибандроновая кислота) относится к азотсодержащим бифосфонатам третьего поколения и используется в терапии остеопороза перорально по 150 мг 1 раз в месяц [16, 22, 24]. После всасывания бонвива быстро распределяется, и 40–50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Биодоступность не снижается, если принимать пищу не ранее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие бифосфонаты, бонвива не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроновой кислоты зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения бонвивы из костей составляет около 1 года.

Клиническая эффективность бонвива была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на минеральную плотность кости (МПК) и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата [16, 22, 24]. Результаты исследования MOBILE (многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое) показали, что при частоте введения ибандроновой кислоты 1 раз в месяц у женщин с постменопаузальным остеопорозом минерализация костной ткани поясничного отдела позвоночника повышается столь же эффективно, как и при ежедневном приеме 2,5 мг [16]. В исследование были включены 1609 женщин (возраст 55–80 лет) с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный остеопороз в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий МПК от –2,5 CO и до –5,0 CO). Пациентам назначались несколько режимов приема бонвивы или плацебо: 2,5 мг бонвивы в сутки внутрь и плацебо 1 раз в месяц; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц по 50 мг/сут 2 дня подряд (50/50 мг) и ежедневный прием плацебо; 150 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Кроме того, все участники исследования ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамина D (400 МЕ). Первичной конечной точкой при оценке эффективности было изменение показателей МПК поясничных позвонков через 1 год лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали динамику МПК поясничных позвонков через 2 года, МПК проксимального отдела бедра через 1 и 2 года терапии, изменение уровня маркеров костного обмена (С-телопептида α-цепи коллагена I типа (СТх) сыворотки крови) через 1 и 2 года. Через 1 год было отмечено достоверное повышение МПК поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3% при приеме 50 мг/50 мг бонвивы, на 4,1% — при приеме 100 мг, на 4,9% — при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9% — при ежедневном приеме 2,5 мг бонвивы [9]. Прирост МПК поясничных позвонков через 2 года исследования составил 5,3%, 5,6% и 6,6% при приеме соответственно 50 мг/50 мг, 100 мг и 150 мг бонвивы и на 5,0% при ежедневном приеме препарата [25]. Достоверное увеличение показателей МПК бедра в целом, шейки бедра и области большого вертела отмечалось во всех группах лечения через 1 год после проведения терапии и сохранялось в течение второго года лечения. (рис.). По сравнению с ежедневным режимом приема препарата прием 150 мг бонвивы 1 раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением показателей МПК во всех точках обследования проксимальных отделов бедренной кости (p < 0,05 через 2 года). Изучение уровня маркеров костного обмена показало снижение их уже через 3 мес лечения. Снижение продолжалось в течение всего периода наблюдения. Через 2 года уменьшение уровня CTх сыворотки крови составило 56,1–61,5% в группах лечения с наибольшим снижением в группе, получавшей 150 мг ибандроновой кислоты.


Рисунок. Динамика повышения МПК бедра после 1 и 2 лет терапии ибандроновой кислотой (бонвива). Исследование MOBILE

В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроновой кислоты на качество и микроархитектонику костной ткани [6]. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием бонвивы перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.

Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO, посвященного сравнительной оценке приверженности пациентов лечению, показали, что 66,1% женщин с постменопаузальным остеопорозом предпочитают ежемесячный прием 150 мг бонвивы еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты [9].

Результаты приведенных и ряда других исследований также свидетельствовали о том, что относительно большая доза, которая была необходима для приема препарата в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость бонвивы. Кроме того, прием бонвивы не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [16, 22, 24].

В заключение следует отметить, что бонвива является эффективным средством терапии остеопороза. Длительное его применение в комплексном лечении различных форм остеопороза приводит не только к прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижает риск переломов позвонков.

Е. П. Селькова, Т. А. Семененко, И. А. Ленева, Е. И. Бурцева, А. С. Лапицкая


Во всем мире наибольший социальный и экономический ущерб наносят массовые заболевания, к которым прежде всего относятся грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Они составляют ежегодно около 90% всей инфекционной патологии.

Современный арсенал препаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ весьма обширен. Профилактика гриппа вакцинами, приготовленными из актуальных для данного эпидсезона вакцинных штаммов, способна защитить от заболевания гриппом около 80% здоровых детей и взрослых [4].

В связи с этим остаются актуальными поиск и внедрение в клиническую практику лекарственных средств для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.

В последние годы все большее внимание привлекает применение для неспецифической профилактики и терапии гриппа и ОРВИ натуропатических средств. Это связано с тем, что гомеопатические препараты не имеют противопоказаний и могут применяться практически у всех групп населения. Это особенно важно для лиц с наличием сопутствующей патологии и получающих этиотропную терапию по классическим схемам. Достоинствами гомеопатических средств являются также возможность приема на фоне сопутствующей терапии и отсутствие побочных эффектов. Прием гомеопатических препаратов не вызывает привыкания, поэтому их можно принимать в течение длительного периода.

Одним из таких средств является гомеопатический препарат оциллококцинум, который был создан во Франции д-м Д. Роем более 70 лет назад. Он представляет собой гомеопатические гранулы, содержащие экстракт печени и сердца барбарийской утки. Препарат оциллококцинум зарегистрирован в установленном порядке и разрешен к применению на территории России.

Эффективность применения препарата оциллококцинума при лечении гриппа и гриппоподобных состояний продемонстрирована в многоцентровом рандомизированном исследовании во Франции при лечении 300 больных гриппом и в Германии в период эпидемического подъема ОРВИ с осени 1990 до весны 1991 г. у 188 пациентов (93 женщин и 95 мужчин, средний возраст — 35,1 ± 12,7 года) [5, 6].

Результаты исследования подтвердили эффективность оциллококцинума в лечении гриппа и показали, что в течение первых 2 сут. у 19,2% лиц, принимавших препарат, симптомы гриппа исчезли полностью. На 5-е сутки некоторые симптомы гриппа оставались у 26,4% лиц основной группы и у 32,3% — контрольной. Через 7–10 дней после начала лечения у 133 пациентов (80,1%), принимавших оциллококцинум, симптомов гриппа не наблюдалось. В группе, получавшей плацебо, к этому сроку выздоровели 128 человек (76,6%).

Авторы особо подчеркнули положительное действие препарата на тяжесть течения заболевания. Через 2 сут после начала лечения значительное улучшение состояния отмечали 43,7% больных, принимавших оциллококцинум, и 33,5% из группы плацебо. В контрольной группе к этому моменту у 5,4 % пациентов было отмечено ухудшение состояния, по-видимому, связанное с присоединением вторичной инфекции, которое потребовало дополнительных лечебных мероприятий.

Пациенты, принимавшие плацебо, в 1,5 раза чаще по сравнению с основной группой прибегали к применению сопутствующих лекарственных средств (анальгетиков, отхаркивающих, противокашлевых и др.). Исследователи отметили несколько более высокий процент работоспособных пациентов в группе активного лечения, чем в группе плацебо: через 2 дня после начала лечения — 16,3 и 9,2%, через 4 дня — 48,9 и 46,7% соответственно.

У 5 пациентов, участвовавших в этом исследовании, наблюдались нежелательные явления. Согласно заключению авторов, у 4 из них они не были связаны с действием исследуемого препарата. У 1 пациента отмечалась головная боль, возможно, связанная с его приемом.

Таким образом, применение оциллококцинума способствует более быстрому исчезновению клинических симптомов гриппа и сокращает продолжительность заболевания.

Описывается исследование во Франции, в котором приняли участие 149 врачей общей практики, не являвшиеся гомеопатами. Исследование было двойным слепым плацебо-контролируемым и проводилось с соблюдением всех требований доказательной медицины. В исследование было включено 478 пациентов в возрасте ≥ 12 лет. Отбор больных проводился по совокупности основных клинических симптомов, сопровождающих грипп или гриппоподобное заболевание. Критериями включения были наличие ректальной температуры выше 38°С и не менее двух клинических симптомов из следующих пяти: головная боль, ломота, боль в суставах, боль в пояснице, озноб. Первые признаки заболевания должны были проявиться в течение 24 ч до включения в исследование. Лица с наличием иммунодефицита, принимавшие иммунодепрессанты и иммуностимуляторы, имеющие локализованные инфекционные очаги, а также не вакцинированные против гриппа, в исследование не включались.

В течение 48 ч после приема оциллококцинума пациентам не рекомендовалось принимать обезболивающие и жаропонижающие средства, а в случае их приема информировать медицинского работника. Пациенты также должны были сообщать о приеме антибиотиков. Исследование проводилось в период эпидемии гриппа, вызванного вирусом типа А (H1N1). Критериями выздоровления являлись снижение ректальной температуры ниже 37,5°С и полное исчезновение симптомов, входящих в определение гриппозного синдрома. Допускалась персистенция кашля, насморка и слабости. Эффективность препарата оценивалась по основным (процент выздоровления через 48 ч, изменение этого процента с течением времени и длительность заболевания) и вторичным (применение сопутствующих препаратов, наличие нежелательных явлений) критериям.

В 43% случаев пациенты уже на момент включения в исследование имели довольно тяжелые проявления гриппа (температура 39°С и наличие как минимум трех из пяти, указанных выше, признаков). У 58% больных были отмечены все пять классических симптомов. Результаты исследования показали, что в соответствии с заданными критериями около 7% лиц, принимавших оциллококцинум, были практически здоровы через 48 ч. При этом доля пациентов, применявших обезболивающие и жаропонижающие препараты, в контрольной группе была достоверно выше (50,2%), чем в основной (40,7%).

Целью двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в России являлось изучение эпидемиологической (профилактической) эффективности препарата оциллококцинума в отношении гриппа и ОРВИ среди медицинских работников, находящихся в группе высокого риска. Изучение эффективности препарата оциллококцинума в отношении респираторных вирусов проводилось в двух группах по 50 человек. Основная группа (9 мужчин и 41 женщина, средний возраст — 49,3 ± 11,3 года) принимала оциллококцинум с профилактической целью 1 раз в неделю. В контрольной группе (11 мужчин и 39 женщин, средний возраст — 52,4 ± 10,9 лет) использовалось плацебо по той же схеме. Критериями включения в опыт являлось наличие синдрома гриппа или ОРВИ в течение последних 1–2 дней у одного или более членов семьи, т. е. людей, контактировавших с больным. Применение гомеопатического препарата оциллококцинума для профилактики респираторных заболеваний привело к снижению заболеваемости и составило в опытной группе 2%, в контрольной группе — 12%. Профилактическая эффективность препарата в отношении гриппа и ОРВИ подтверждена высокими показателями эпидемиологической эффективности: индекс эффективности составил 6,0 при показателе защищенности, равном 83,1%.

Интересные данные получены нами в другом исследовании в группе 227 лиц молодого возраста (от 16 до 22 лет, средний возраст — 18,6 ± ± 1,4 года), обучающихся в медицинском училище и не вакцинированных против гриппа.

В этом исследовании проводилось серологическое исследование образцов сывороток крови на наличие специфических антител к вирусам гриппа А (H1N1 и H3N2) и В, респираторно-синцитиальному вирусу, аденовирусу и вирусам парагриппа 1-го и 3-го типов в динамике: до начала применения препаратов (1-я проба) и спустя 3 мес. (2-я проба).

Проведение исследования позволило получить следующие данные. Несмотря на то, что в изучаемый эпидемический сезон 2004–2005 гг. отмечен незначительный подъем заболеваемости ОРВИ, применение оциллококцинума привело к снижению показателей заболеваемости гриппом и ОРВИ в 1,62 раза (20,0 + 2,6 %) по сравнению с группой, получавшей плацебо (32,5 ± 4,4 %; р < 0,05). Характерно, что различие между группами было обусловлено главным образом существенно меньшим числом заболевших после окончания приема оциллококцинума (в группе плацебо в этот период заболевали 2/3 пациентов).

В процессе проведения исследований нежелательных явлений, связанных с действием