В. М. Студеникин


Прием витаминных препаратов необходим всем категориям населения без исключения. Но именно женщины, готовящиеся стать матерями, больше всех нуждаются в получении важнейших витаминов и минеральных веществ [1]. Дело осложняется тем, что в Российской Федерации практически все категории населения (и беременные женщины не являются исключением) испытывают значительный дефицит в обеспеченности как витаминами, так и микро- и макроэлементами. При этом менее половины населения России принимает поливитаминные препараты с какой-либо регулярностью.

Хотя уже достоверно известно, что использование любых (даже сбалансированных и рациональных) диет не способно обеспечить необходимое поступление в организм беременных женщин витаминов и минеральных веществ, не редкостью является отсутствие приема будущими матерями этих важнейших нутриентов [2]. Зачастую отказ от их приема является результатом неквалифицированных рекомендаций врачей.

Несмотря на отсутствие возможности 100%-го обеспечения потребностей организма в витаминах и минеральных веществах, целый ряд авторов указывает на необходимость внесения существенных изменений в рацион питания женщин после наступления беременности. Эти изменения касаются не только макронутриентов, но и микронутриентов (витамины, минералы) [3]. Не исключено, что последние имеют определяющее значение для пары «мать—плод».

R. E. Black (2001) подчеркивает, что именно дефицит витаминов и минеральных веществ негативно влияет как на состояние здоровья беременной женщины, так и на витаминно-минеральный статус плода [4]. Беременные не должны «есть за двоих», но уровень потребления основных витаминов и минералов в этот период целесообразно значительно увеличить — на 20–40% (в зависимости от сроков беременности). Cуществует целая концепция микронутриентного программирования развития ребенка на протяжении всей беременности [5].

Даже в благополучных странах Европы в диетах беременных женщин выявляется дефицит по ряду витаминов (B6, D, фолиевая кислота) и минеральных веществ (йод, железо, цинк, кальций и др.). Об этом свидетельствуют данные, представленные M. R. Urgell и соавторами (1998) из Испании [6, 7]. Не лучше дело обстоит в странах Скандинавии и Финляндии [8]. В Соединенных Штатах Америки, напротив, удалось добиться того, что дополнительный прием витаминов и минеральных веществ в периоде беременности является общепринятой практикой [9].

Вполне естественно, что физиологическая значимость отдельных витаминов и минералов для организма беременных женщин больше, чем у других. Так, T. O. Scholl и W. G. Johnson (2000) указывают, что обеспеченность фолиевой кислотой играет важнейшую роль в исходе беременности [7].

В соответствии с «Нормами физиологических потребностей в пищевых веществах и энергии для различных групп населения» (1991) женщинам в возрасте от 18 до 50 лет считается показанным суточное потребление витаминов в следующем объеме [10]:

аскорбиновая кислота — 70–100 мг;
ретинол — 1,0 мг;
токоферол — 10 мг;
кальциферол — 2,5 мкг;
тиамин — 1,2–2,1 мг;
рибофлавин — 1,5–2,4 мг;
пиридоксин — 1,8 мг;
ниацин — 16–28 мг;
цианокобаламин — 3 мкг;
фолиевая кислота — 200 мкг;
пантотеновая кислота — 4–7 мг;
метадион — 65–80 мкг;
биотин — 30–100 мкг.
В Российской Федерации для беременных женщин разработаны следующие суточные нормы потребления витаминов:

аскорбиновая кислота — 90–120 мг;
ретинол — 1,0–1,2 мг;
токоферол — 10–14 мг;
кальциферол — 500 МЕ (=12,5 мкг);
тиамин — 1,5–2,1 мг;
рибофлавин — 1,6–2,3 мг;
пиридоксин — 2,1 мг;
ниацин — 16–25 мг;
цианокобаламин — 4 мкг;
фолиевая кислота — 300–400 мкг;
пантотеновая кислота — 4–7 мг;
метадион — 65–80 мкг;
биотин — 30–100 мкг.
Указанные рекомендации говорят об увеличении потребности у беременных женщин в аскорбиновой кислоте, токофероле, кальцифероле, тиамине, пиридоксине, цианокобаламине и фолиевой кислоте.

Рекомендации ВОЗ по нормам потребления витаминов имеют ряд отличий от используемых в Российской Федерации, в частности:

витамин А — 600 мкг,
фолиевая кислота — 370–470 мкг,
витамин В12 — 1,4 мкг,
витамин С — 50 мг,
витамин D — 10 мкг (=400 МЕ) [1].
Предлагаемые ВОЗ нормы потребления ретинола и цианокобаламина, как и аскорбиновой кислоты, несколько ниже используемых в нашей стране.

Роль минеральных веществ не следует игнорировать как в периоде беременности, так и после ее завершения — во время вскармливания ребенка грудным молоком. У каждого макро- и микроэлемента, основные из которых рассмотрены ниже, имеется ряд специфических физиологических функций. Кальций — это макроэлемент, который необходим для полноценного формирования костной ткани и зубов. Кальций участвует в процессе свертывания крови, способствует укреплению защитных свойств организма, выполняет множество других функций. Магний, как и кальций, входит в состав костной ткани, он обеспечивает организм энергией и осуществляет контроль работы мышц. Железо — участник процессов кроветворения, обеспечивает транспорт кислорода в ткани (в составе гемоглобина). Цинк нужен для нормального роста и развития плода, он участвует в процессах кроветворения и обладает рядом других физиологических функций. Медь обеспечивает нормальное формирование белков коллагена и эластина, участвует в процессах кроветворения и биологического окисления. Марганец необходим для секреции инсулина, образования костной и хрящевой тканей, а также играет важную роль в обмене жиров и углеводов. Хром оказывает положительное влияние на метаболизм жиров и углеводов, способствуя поддержанию нормального уровня глюкозы в крови. Селен защищает организм от повреждающего действия свободных радикалов. Фосфор необходим для функционирования нервной и сердечно-сосудистой систем, для процессов роста, обеспечения организма энергией. Йод входит в состав гормонов щитовидной железы, а его дефицит ведет к низкорослости и снижению интеллекта [1].

Ниже представлены Европейские рекомендации по суточному потреблению минеральных веществ в период беременности и лактации (1996):

кальций (Ca) — 1200 мг;
магний (Mg) — 320 мг;
железо (Fe) — 30 мг;
цинк (Zn) — 15 мг;
медь (Cu) — 1,5–3,0 мг;
марганец (Mn) — 2–5 мг;
хром (Cr) — 50–200 мкг;
селен (Se) — 65 мкг;
фосфор (P) — 1200–1500 мг;
йод (I) — 175 мкг.
В Российской Федерации представлен целый ряд отечественных и зарубежных поливитаминных препаратов и витаминно-минеральных комплексов для беременных женщин, а также специализированных продуктов питания для этой категории. Перечислим их в алфавитном порядке.

Алфавит для беременных женщин и кормящих матерей,
Витрум Пренатал,
Витрум Пренатал форте,
Думил Мама плюс (детское питание),
Компливит Мама,
Lady’s Formula «Для беременных и кормящих»,
Мадонна (два вида),
Матерна,
МД мил Мама (дополнительное питание для мам),
Млечный путь,
Мульти-табс,
New life,
Прегнавит,
Сана-Сол для беременных и кормящих женщин,
Фемилак,
Флоравит Пренатал,
Центрум Пронаталь,
Элевит Пронаталь,
Энфа Мама и др. [1].
Все перечисленные поливитаминные препараты характеризуются рядом особенностей по компонентному составу, но имеют единое целевое назначение [11].

Приятно констатировать, что отечественными производителями начат выпуск поливитаминных препаратов, ориентированных на беременных и кормящих женщин (Мадонна, Алфавит для беременных женщин и кормящих матерей, Компливит Мама, Млечный путь, Фемилак). В частности, витаминно-минеральный комплекс Мадонна является единственной пищевой добавкой, содержащей все 13 витаминов, а также 10 важнейших минеральных веществ (включая йод и селен). Указанный комплекс предлагается для будущих и кормящих матерей в двух формах: в капсулах и в виде коктейля; последний вариант содержит также растительный белок (соевый) и пищевые волокна. В основу разработки этой сухой белковой смеси с витаминами, макро- и микроэлементами для беременных и кормящих женщин (Мадонна) были заложены современные медико-биологические требования к подобным специализированным продуктам питания, со строгим учетом особенностей структуры рационов питания и нутритивного статуса женского населения нашей страны. Употребление одной порции напитка Мадонна обеспечивает около 20% от рекомендуемого суточного потребления полноценного белка, а также порядка 40–60% потребности в витаминах и важнейших минеральных веществах. Особого внимания заслуживает препарат Элевит Пронаталь, так как это единственный витаминно-минеральный комплекс для беременных, по применению которого было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 5500 беременных женщин. Результаты исследования показали снижение врожденных пороков развития со стороны сердечно-сосудистой системы (на 51%), редукционных пороков конечностей (на 81%), дефектов нервной трубки (на 100%). Кроме того, беременные, принимавшие Элевит Пронаталь, вдвое реже жаловались на тошноту и рвоту в первом триместре беременности. Таким образом, препарат Элевит Пронаталь является единственным витаминно-минеральным комплексом для беременных, эффективность которого клинически доказана.

Хотя одним из спорных моментов продолжает оставаться целесообразность раздельного или сочетанного приема витаминов и минеральных веществ, использование витаминно-минеральных комплексов беременными женщинами является общепринятой практикой [11]. Указанные комплексы — это современные и тщательно сбалансированные препараты для профилактики и лечения изолированных и сочетанных витаминодефицитных состояний, а также минералодефицитных видов патологии у беременных и кормящих женщин, у плода и грудного ребенка [1].

Высокая эффективность различных витаминно-минеральных комплексов для беременных и кормящих женщин подтверждена клиническими исследованиями в нашей стране [12, 13]. Применение витаминно-минеральных комплексов для беременных женщин способствует улучшению обеспеченности организма витаминами А, Е и С, ликвидации латентного дефицита Fe, оказывает благоприятное влияние на состояние фетоплацентарной системы.

Многие специалисты считают, что регулярный прием витаминов или специализированных витаминно-минеральных комплексов женщинам следует начинать еще до того, как наступит беременность. На этапе планирования беременности чрезвычайно важно обеспечить поступление в организм эссенциальных витаминов (витамины А, D и Е, аскорбиновая и фолиевая кислота и др.), а также важнейших микро- и макроэлементов (йод, кальций, железо и т. д.).

Важно помнить, что прием во время беременности поливитаминных препаратов и витаминно-минеральных комплексов не только обеспечивает нормальное состояние питания, но и оказывает существенное влияние на снижение частоты и выраженность многих осложнений беременности (токсикозы, анемия и т. д.).

При отсутствии адекватной подготовки к беременности нужно позаботиться об обеспечении витаминами и минеральными веществами уже двоих — женщины и плода, хотя бы после зачатия. Полностью игнорировать прием витаминов беременным женщинам категорически не рекомендуется. Ведь от обеспечения витаминно-минерального статуса в конечном итоге в значительной мере зависит не только состояние будущей матери, но и развитие малыша — при этом речь идет не только о физическом, но и психическом, двигательном и эмоциональном развитии ребенка.

М. А. Волкова


Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.

ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 — до 50 случаев на 100 000 человек.

Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.

Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65—69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% — до 40 лет.

Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л — это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз — 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.

В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.

В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.

Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.

ХЛЛ чаще всего начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах развивается очень медленно, а у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами. При первом обращении к врачу-гематологу больные чаще всего не предъявляют жалоб, а причиной визита являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу. В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов. Они имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Без сопутствующей инфекции лимфоузлы совершенно безболезненны. Иногда реакция лимфоузлов на инфекцию —первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее. Нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции. У некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.

При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах — от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.

Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.

В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных болезнь неуклонно прогрессирует, и, несмотря на лечение, даже при современной терапии продолжительность жизни составляет всего 4–5 лет. В то же время примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания на протяжении многих лет остаются стабильными и минимально выраженными. В течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20–30 лет имеется увеличение количества лейкоцитов до 10–20х109/л, увеличение лимфоцитов в крови — до 60–70%, в костном мозге до — 45–55%; содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов — нормальные. При этой «застывшей», или «тлеющей», форме ХЛЛ продолжительность жизни может вообще не зависеть от наличия данного заболевания. У некоторых больных, однако, спустя несколько лет и при этом варианте также появляются признаки прогрессирования.

У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.

Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США (табл. 1). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране (табл. 2). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.

В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.

Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.

Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.

Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.

Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах — 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.

В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии — 42 мес.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.

Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них — хлорамбуцил — используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.

В 80-х годах ХХ в. произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ — были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.

При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат — циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.

Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.

В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.

Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) — моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 — это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая — в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 — это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.

При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых — 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.

Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.

Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

Антиген CD52 — это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока — примерно 500 000 молекул на клетку.

Campath-1H — это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела — человеческий IgG1.

Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% — полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину — крайне неблагоприятный прогностический признак.

Чрезвычайно обнадеживающей оказалась эффективность препарата у ряда больных с делецией короткого плеча хромосомы 17(17р-) или мутацией локализованного в этом регионе гена ТР53. Этот ген называют «стражем генома», при всех нарушениях ДНК в клетке ген ТР53 активизируется, в результате чего включается сигнал апоптоза и такая клетка погибает. До появления Campath-1H больные ХЛЛ с делецией 17р считались рефрактерными к терапии, поскольку в большинстве случаев эффекта от лечения либо не было, либо он оказывался очень непродолжительным. При использовании Campath-1H у больных с делецией 17р ремиссии, в том числе и полные, удается получить в 30–40% случаев. В нашем наблюдении у больной с делецией 17р, у которой терапия флударабином была неэффективна, удалось получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию — ни в крови, ни в костно-мозговом пунктате при иммунологическом исследовании не обнаружено патологических лимфоцитов.

Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.

Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.

В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.

Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H — частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции — лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.

Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.

Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.

Е. В. Тихомирова, В. Е. Балан, Е. И. Ермакова


Недержание мочи (инконтиненция) — это непроизвольное выделение мочи, являющееся не только медицинской, но и социальной проблемой (при наличии объективных проявлений неконтролируемого мочеиспускания) (ISC) (C. P. Bates, W. Bradley et al., 1981; M. Gray, 2004).

На сегодняшний день недержание мочи принято разделять на следующие виды:

стрессовое недержание мочи;
ургентное недержание мочи;
смешанное (комбинированная форма недержания мочи);
недержание при переполнении;
транзиторное недержание.
В клинической практике чаще всего встречаются три формы недержания мочи: стрессовое, ургентное и смешанное.

По данным последних эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах мира, выявлено, что частота стрессового недержания мочи составляет 50%, императивного (ургентного) — 14% и смешанной формы — 32% (V. A. Mikassian, H. P. Dralz et al., 2003).


Стрессовое недержание мочи характеризуется непроизвольными потерями мочи, связанными с превышением внутрипузырного давления над максимальным уретральным в отсутствие сокращений детрузора, и возникает при кашле, смехе, чихании, подъеме тяжестей, беге, перемене положения тела из горизонтального в вертикальное. Часто это состояние именуется недержанием мочи при напряжении (НМПН) (A. E. Bent, 2003).

Императивное (ургентное) недержание мочи — непроизвольное подтекание мочи при внезапном, нестерпимом, повелительном позыве на мочеиспускание, обусловленном непроизвольными сокращениями детрузора, и характеризуется наличием частых дневных (поллакиурией) и ночных (ноктурией) мочеиспусканий, императивных (неудержимых) позывов к мочеиспусканию с потерей или без потери мочи.

Смешанное недержание мочи — это заболевание, в котором комбинируются с различной степенью тяжести симптомы стрессового и императивного недержания мочи.

Стрессовое недержание мочи — наиболее часто встречающийся тип инконтиненции у женщин в репродуктивном периоде и в перименопаузе. По данным разных авторов, им страдают от 20 до 30% пациенток. Факторы риска развития стрессового недержания мочи весьма разнообразны. Согласно последним данным, в развитии заболевания основную роль играет не количество, а характер родов (M. Gray, 2004). Недержание мочи при напряжении чаще возникает после родов, носивших травматичный характер, сопровождающихся разрывами мышц тазового дна, промежности, мочеполовой диафрагмы и при пользовании акушерскими пособиями (P. Toozs-Hjbson, A. Cutner, 2002). Однако НМПН встречается и у пациентов, не имевших в анамнезе причин, нарушающих функцию сфинктеров мочевого пузыря. В таких случаях заболевание может быть связано с врожденной неполноценностью соединительной ткани (С. Н. Буянова, 2002). Кроме того, причинами НМПН могут являться различные гинекологические и урологические операции: гистерэктомия, а также эндоуретральные операции (Y. S. Hannestad et al., 2000).

Одной из ведущих причин стрессового недержания мочи является эстрогенная недостаточность. C. S. Iosif и Z. Bekassy (1998) показали, что у большинства женщин недержание мочи начинается одновременно с наступлением менопаузы. Это связано со снижением содержания и изменения качества коллагена II типа в соединительной ткани мышечно-связочного аппарата органов малого таза, обусловленного состоянием эстроген-дефицита.

Кроме того, к НМПН могут привести такие факторы, как тяжелая физическая нагрузка и заболевания органов дыхания, сопровождающиеся сильным и длительным кашлем, а также ряд других причин, приводящих к хроническому повышению внутрибрюшного давления.

Исходя из патогенеза стрессового недержания мочи выделяют два основных его типа:

заболевание, связанное с дислокацией и ослаблением связочного аппарата неизмененного мочеиспускательного канала и уретровезикального сегмента (относится к анатомическому недержанию мочи);
заболевание, связанное с изменениями в самом мочеиспускательном канале и сфинктерной системе, приводящими к нарушению функции замыкательного аппарата.
На основании этого E. McGuire и J. Blaivas в 1988 г. была разработана классификация, которая в дальнейшем претерпела многочисленные дополнения и изменения. Эта классификация рекомендована к применению ICS (International Continence Society) и является общепринятой по сегодняшний день.

Тип 0

А. В покое дно мочевого пузыря выше лонного сочленения.

Б. При кашле в положении стоя определяется незначительный поворот и дислокация уретры и дна мочевого пузыря. При открытии шейки мочевого пузыря самопроизвольного выделения мочи не наблюдается.

Тип 1

А. В покое дно мочевого пузыря выше лонного сочленения.

Б. При натуживании происходит опущение дна мочевого пузыря приблизительно на 1 см, при открытии шейки мочевого пузыря и уретры отмечается непроизвольное выделение мочи. Цистоцеле может не определяться.

Тип 2а:

А. В покое дно мочевого пузыря на уровне верхнего края лонного сочленения.

Б. При кашле отмечается значительное опущение мочевого пузыря и уретры ниже лонного сочленения. При широком открытии уретры отмечается самопроизвольное выделение мочи. Определяется цистоцеле.

Тип 2б

А. В покое дно мочевого пузыря ниже лонного сочленения.

Б. При кашле отмечается значительное опущение мочевого пузыря и уретры, что сопровождается выраженным самопроизвольным выделением мочи. При широком открытии уретры отмечается самопроизвольное выделение мочи. Определяется цистоуретроцеле.

Тип 3

В покое дно мочевого пузыря находится незначительно ниже верхнего края лонного сочленения. Шейка мочевого пузыря и проксимальная уретра открыты в покое при отсутствии сокращений детрузора. Самопроизвольное выделение мочи отмечается вследствие незначительного повышения внутрипузырного давления.

При недержании мочи при напряжении типов 0, 1 и 2 происходит дислокация нормального уретровезикального сегмента и проксимальной части мочеиспускательного канала, что зачастую сопровождается развитием цистоцеле или является его следствием. Эти типы недержания мочи получили название анатомического недержания. В случае недержания мочи типа 3 уретра и шейка мочевого пузыря не функционируют более как сфинктер и представлены чаще ригидной трубкой и рубцово-измененным уретровезикальным сегментом (A. E. Bent, D. R. Ostergard, 2003).

Кроме анатомической классификации существует несколько классификаций недержания мочи (стресс-инконтиненции) по степени тяжести. Так, Д. В. Кан в 1978 г. предложил следующий вариант: I степень тяжести — минимальные потери мочи только при выраженном напряжении; II степень — недержание мочи появляется при умеренных нагрузках (бег, физические упражнения); III степень — у больной имеются выраженные потери мочи при незначительном напряжении (ходьба) или даже в покое.

Другая классификация основывается на количестве используемых прокладок в сутки. Так, при I степени их количество не превышает одной в сутки; при II степени — 2–4; при III степени тяжести — более 4 прокладок в сутки.

Современные методы лечения стрессового недержания мочи разделяются на консервативные и хирургические.

Консервативное лечение включает в себя:

медикаментозную терапию;
тренировку мышц тазового дна с помощью метода обратной биологической связи;
физиотерапевтические методы лечения (электрическая стимуляция мышц тазового дна с помощью ректальных, влагалищных, уретральных датчиков). Эти методы могут использоваться как в качестве монотерапии, так и в комбинации друг с другом.
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) применяется при стрессовом недержании мочи у женщин с достоверно выявленным эстроген-дефицитом. По нашим данным, ЗГТ улучшает кровообращение, трофику и сократительную способность мышц тазового дна. Кроме того, она повышает содержание коллагена в соединительной ткани за счет деградации «старого» и синтеза «нового» коллагена, увеличивая при этом прочность и эластичность мышечно-связочного аппарата урогенитального тракта (D. Perruchini et al., 1997).

В настоящее время существует большое количество препаратов для ЗГТ, и ее назначение требует отдельного и тщательного обследования.

Из α-андреномиметиков наиболее часто для лечения стрессового недержания мочи применяется мидодрин (Гутрон) по 2,5 или 5 мг 2 раза в день под контролем артериального давления. Гутрон стимулирует периферические α-адренорецепторы симпатической нервной системы, что приводит к повышению тонуса гладкомышечных волокон сфинктерного аппарата мочевого пузыря и уретры. К сожалению, широкому использованию данного препарата препятствует его побочное действие: влияние его на тонус сосудов и повышение АД.

Для лечения НМПН применяют антихолинэстеразный препарат дистигмина бромид (Убретид). Убретид разрушает холинэстеразу, повышая при этом длительность действия ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Это вызывает повышение тонуса, в частности мочевого пузыря, мочеточников и скелетно-мышечных волокон сфинктеров мочевыводящих путей. Убретид назначают по 5 мг утром натощак. После 1–2 нед лечения дозу можно увеличить до 10 мг в сутки или снизить до 5 мг в течение 2–3 дней в зависимости от клинического эффекта.

Убретид назначается пациенткам со стрессовым недержанием мочи в случае сочетания ее с гипотонией мочевого пузыря и снижением сократительной способности детрузора, выявленных при уродинамическом исследовании.

В зарубежной литературе появились работы по применению дулоксетина (Симбалты) для терапии стрессового недержания мочи у женщин (B. R. Coolsaet, 2006). Дулоксетин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, повышая при этом сократительную активность поперечно-полосатой мускулатуры сфинктера мочевого пузыря и уретры за счет стимуляции α1-адренергических и 5-гидрокситриптамин-2-рецепторов моторных нейронов полового нерва. Препарат достаточно эффективен для лечения легкой степени недержания мочи; при средней степени тяжести и тяжелой форме стресс-инконтиненции дулоксетин снижает частоту эпизодов недержания мочи у 50% пациенток.

К сожалению, данный препарат довольно часто вызывал диспепсические явления, в большинстве случаев — тошноту, из-за которой от 30 до 40% пациенток вынуждены были прервать курс лечения.

Дополнительным методом лечения НМПН является метод обратной биологической связи, сущность которого состоит в тренировке мышц тазового дна в определенном режиме (тонические и фазовые произвольные сокращения мышц наружного сфинктера уретры и наружного анального сфинктера) под контролем врача. Положительным моментом этого метода является возможность количественного определения изменений тонуса мышц тазового дна с помощью различных приспособлений: баллонов для измерения ректального и влагалищного давления, хондовых электромиографов, концентрических игольчатых электромиографов (K. E. Allen, 2002).

В настоящее время для тренировки мышц тазового дна используются компьютерные установки, которые с помощью специальных влагалищных или ректальных датчиков улавливают изменения тонуса работающих мышц и отображают эти изменения на мониторе в виде графических изображений. При этом пациентка может наблюдать за правильностью и эффективностью своей работы.

Метод обратной биологической связи применяется отдельно или в сочетании с медикаментозной терапией и дает наилучшие результаты у женщин молодого возраста с легкой степенью недержания мочи (B. Mouz, H. Hampel, S. H. Porkes et al., 2005).

Электрическая стимуляция используется в тех случаях, когда упражнения неэффективны или пациентка не в состоянии их делать по различным причинам. Клинический смысл электростимуляции также заключается в тренировке и укреплении мышц тазового дна, только роль побуждающего сигнала к сокращению играют токи различной частоты и интенсивности. Данные об эффективности этого метода варьируют и требуют дальнейшего изучения (N. Galloway et al., 1999; D. Bailie et al., 2000).

Таким образом, консервативное лечение является эффективным при легкой степени стрессового недержания мочи и при отсутствии значительных нарушений анатомического положения органов малого таза.

Пациенткам со средней и тяжелой степенью стресс-инконтиненции консервативная терапия может быть рекомендована для подготовки женщины к оперативному лечению, а также в случае твердого отказа пациентки от операции или при невозможности ее проведения в связи с сопутствующей экстрагенитальной патологией.

Хирургический метод на сегодняшний день является наиболее эффективным для лечения стрессового недержания мочи.

На сегодняшний момент разработано и модифицировано более 200 различных методов хирургической коррекции стресс-инконтиненции, которые разделены на четыре основные группы:

операции, восстанавливающие нормальную пузырно-уретральную анатомию (влагалищным доступом);
операции, относящиеся к так называемым позадилонным уретроцистоцервикопексиям в различных модификациях;
операции, корригирующие пузырно-уретральную анатомию и фиксирующие мышечно-связочный аппарат;
слинговые (петлевые) операции в различных модификациях.
Выбор того или иного метода хирургического лечения должен осуществляться с учетом типа и степени тяжести НМПН, а также с учетом наличия и степени цистоцеле. Но наиболее распространенным методом лечения стрессового недержания мочи являются различные варианты слинговых операций (TVT, TVT-obturator или TVT-secur).

Эффективность современных слинговых операций, по данным разных авторов, колеблется от 80 до 90%. Однако, несмотря на высокую эффективность хирургических вмешательств, частота рецидивов недержания мочи остается высокой — от 6 до 30%.

Кроме того, выполнение вышеупомянутых видов оперативного лечения стрессового недержания мочи может сопровождаться целым рядом серьезных осложнений, таких как: ранение мочевого пузыря, уретры, кишечника, сосудов малого таза; обструкция мочевых путей; инфекции мочевых путей; остеомиелит лонных костей; образование спаек в полости малого таза (С. В. Буянова, 2002).

Существуют и методики малоинвазивных методов лечения НМПН, одним из которых является инъекционная парауретральная имплантация объемообразующих препаратов.

Лечение НМПН инъекционным методом имеет более чем 100-летнюю историю, и изначально заложенное представление о механизме его действия практически не претерпело существенных изменений. Парауретральное введение специальных средств подчинено одной цели — компрессии уретры для повышения закрывающего внутриуретрального давления (Е. Л. Вишневский и соавт., 2005).

Эффективность данной процедуры во многом зависит от применяемого материала. В качестве объемообразующих препаратов использовались различные биологические материалы (аутогенный свободный жир, свиной и бычий кожный коллаген), а также синтетические полимеры (парафин, силикон, политетраэтилен, тефлон) (B. C. Murless, 1938; R. Quackels, 1955; H. Sachse, 1963). Эффективность данного метода лечения НМПН, по данным разных авторов, достигала 70–80%. Однако первоначально достигнутый клинический эффект со временем угасал вследствие того, что применяемые препараты были подвержены биодеградации, рассасыванию и миграции в отдаленные органы и ткани и обладали высокой аллергенностью. Кроме того, отметим, что вышеперечисленные препараты — зарубежного производства и отличаются высокой стоимостью.

В настоящее время в качестве объемообразующего агента начал использоваться первый отечественный синтетический препарат ДАМ+. Он представляет собой водосодержащий сетчатый полиакриламидный полимер, содержащий ионы серебра. Как показали первые клинические исследования, данный препарат обладает рядом преимуществ перед зарубежными аналогами, а именно:

ДАМ+ является биологически совместимым веществом и абсолютно безопасен для человеческого организма;
препарат не рассасывается;
не мигрирует в тканях;
не вызывает аллергических реакций;
дешевле импортных аналогов в несколько раз.
Таким образом, инъекционная парауретральная имплантация объемообразующих препаратов является на сегодняшний день довольно перспективным методом лечения стрессового недержания мочи, так как характеризуется:

малотравматичностью;
простотой выполнения;
возможностью проведения процедуры под местной анестезией;
отсутствием осложнений.
Однако следует помнить, что инъекционная терапия имеет свои четкие показания. Данный метод целесообразно применять:

при типе 3 стрессового недержания мочи;
при I и II степени тяжести НМПН;
при отсутствии цистоцеле или при цистоцеле I степени;
у женщин старшего возраста с отягощенным психосоматическим состоянием, когда высок риск развития осложнений при хирургическом вмешательстве.
Императивное недержание мочи чаще всего связывают с развитием гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) и рассматривают как составную часть синдрома императивных нарушений мочеиспускания. Последний включает в себя:

учащенное мочеиспускание днем (более 8 раз) и ночью (2 и более раз);
ургентность или императивные (неудержимые) позывы к мочеиспусканию;
ургентное недержание мочи.
Данные симптомы могут встречаться как изолированно, так и в сочетании друг с другом.

По данным последних популяционных исследований, проведенных в европейских странах (Франции, Германии, Италии, Испании, Швеции, Великобритании) и США, симптомы ургентного мочеиспускания отмечает не менее 17% населения старше 40 лет, из них — 56% женщины и 44% — мужчины. Причем с возрастом частота симптомов возрастает до 30% у лиц старше 65 лет и до 50% — после 70 лет (V. A. Mikassian, H. P. Dralz et al., 2003).

Одной из наиболее частых причин развития данной патологии у женщин являются воспалительные заболевания мочевых путей. По данным разных авторов, от 50 до 70% пациенток, страдающих императивными формами расстройств мочеиспускания, отмечают в анамнезе хронические циститы или уретриты (M. Lisec, 2004).

Вторая по значимости и распространенности причина развития синдрома императивного мочеиспускания — эстрогенная недостаточность. Большинство женщин старше 45 лет указывают на то, что начало заболевания совпадает с наступлением менопаузы. Причем распространенность этого симптомокомплекса зависит от длительности постменопаузы и увеличивается с 15,5% при постменопаузе до 5 лет до 71,4% при длительности постменопаузы более 20 лет, что связывают с нарастанием эстрогенного дефицита и, как следствие этого, ишемией мочевого пузыря и атрофией уротелия (H. Strasser et al., 2000).

Помимо этого, причиной развития синдрома императивного мочеиспускания может стать различная неврологическая патология: ишемия головного мозга, инсульт, рассеянный склероз, паркинсонизм, травмы и опухоли головного и спинного мозга (Blok et al., 1997; K. E. Anderson, 2000). Среди других причин возникновения данного заболевания некоторые авторы выделяют: оперативные вмешательства на органах малого таза, сахарный диабет, малоподвижный образ жизни.

Основным методом диагностики данного заболевания является уродинамическое исследование, в ходе которого возможно выявить гиперактивность детрузора, проявляющуюся непроизвольными его сокращениями во время фазы накопления, а также уменьшение резервуарной функции мочевого пузыря.


Лечение

Лечение императивных форм нарушений мочеиспускания представляет собой сложную, трудоемкую задачу.

Выбор препаратов во многом зависит от причины возникновения ГАМП. Пациенткам, у которых заболевание развивается на фоне эстроген-дефицита, показана ЗГТ (локальная, системная или сочетанная). Полагают, что эстрогены, входящие в состав ЗГТ, вызывают:

пролиферацию влагалищного эпителия и уротелия и восстановление кислого pH влагалищного содержимого не только во влагалище, но и в нижней трети мочевыводящих путей;
улучшение кровоснабжения всех слоев уретры, восстановление ее мышечного тонуса, качества коллагеновых структур, пролиферацию уротелия, увеличение количества слизи;
нормализацию сократительной активности детрузора вследствие улучшения кровоснабжения. Обладая свойствами ингибиторов кальциевых каналов, эстрогены способствуют снижению симптомов гиперактивности мочевого пузыря;
улучшение кровообращения, трофики и сократительной активности мышц тазового дна, коллагеновых структур, входящих в состав связочного аппарата малого таза, что также способствует удержанию мочи и препятствует опущению стенок влагалища и развитию цистоцеле;
Кроме того, эстрогены влияют на активность эфферентных компонентов Т-клеточного звена локального иммунитета, что может являться одним из факторов, препятствующих развитию восходящей урологической инфекции.

В случае эффективности лечения и исчезновения симптомов ЗГТ может продолжаться в соответствии с принятыми в настоящее время сроками (системная — в среднем 5–7 лет, локальная — без ограничения длительности). Большое значение в лечении императивных нарушений мочеиспускания имеет правильный выбор селективного модулятора негормональных рецепторов мочеполового тракта, что возможно только на основании результатов комплексного уродинамического исследования.

Так, при выявлении гиперактивности детрузора назначаются препараты, обладающие М-холинолитическим действием (возможна их комбинация с ЗГТ):

— троспия хлорид (Спазмекс) обладает антимускариновым, антиспазматическим и местным анестезирующим действием;

— оксибутинин хлорид (Дриптан), мощный конкурентный антагонист М2- и М3-мускариновых рецепторов мочевого пузыря;

— толтеродин (Детрузитол), селективный антагонист мускариновых рецепторов;

— солифенацин (Везикар), новый уроселективный М-холиноблокатор.

Троспия хлорид (Спазмекс) относится к группе парасимпатолитиков или антихолинергических средств, является конкурентным антагонистом ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран, блокирует мускариновое действие ацетилхолина и ингибирует ответ, вызванный постганглионарной парасимпатической активацией блуждающего нерва, так как имеет высокое сродство к М2- и М3-холинорецепторам. Троспия хлорид снижает тонус гладкой мускулатуры мочевого пузыря, оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру детрузора мочевого пузыря как за счет антихолинергического эффекта, так и вследствие прямого миотропного антиспастического влияния. Исследования клинической эффективности Спазмекса, проведенные более чем на 10 000 больных, показали, что троспия хлорид достоверно снижает число мочеиспусканий в сутки и эпизодов ургентного недержания мочи.

Спазмекс является гидрофильным соединением и не проникает через гематоэнцефалический барьер, что объясняет минимальное количество побочных эффектов со стороны ЦНС при его приеме и определяет его существенно лучший профиль безопасности относительно аналогов. В ряде сравнительных исследований было показано отсутствие влияния троспия хлорида на структуру сна, в то время как оксибутинин и толтеродин нарушали фазу быстрого сна у принимавших их пациентов. Схема приема Спазмекса — по 15 мг 2–3 раза в сутки, до еды.

Полагают, что антимускариновые препараты и ЗГТ взаимно потенцируют действие друг друга. При таком сочетании стойкое положительное воздействие на сократительную активность детрузора проявляется уже через 3–4 нед лечения и сохраняется после отмены селективных модуляторов негормональных рецепторов мочеполового тракта.

В случае применения толтеродина (Детрузитола) по 2 мг 1–2 раза в день и ЗГТ взаимно потенцируется его двойное действие на мускариновые М2- и М3-рецепторы и блокаду кальциевых каналов. Эстрогены, являясь блокаторами кальциевых каналов, одновременно модулируют и синтез мускариновых рецепторов.

Для лечения пациенток с синдромом императивного мочеиспускания применяются α-адреноблокаторы (Омник — по 0,4 мг утром после приема пищи, Кардура — по 2 мг 1 раз в день ). Препараты этой группы прерывают патогенетическую цепь, связанную с развитием ишемии мочевого пузыря, в самом начале — на уровне адренорецепторов. Блокада α1-адренорецепторов сопровождается стереотипной реакцией детрузора, которая выражается в его расслаблении в фазу наполнения, увеличении резервуарной функции мочевого пузыря. Вследствие этого достигаются существенные позитивные изменения функционального состояния нижнего отдела мочевого тракта в ответ на ограничение влияния симпатической нервной системы, что выражается в исчезновении поллакиурии и нормализации суточного профиля мочеиспускания.

Солифенацин (Везикар) — новый уроселективный препарат для лечения пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря. В международных многоцентровых исследованиях (9 тыс. пациентов), доказана высокая эффективность и хорошая переносимость солифенацина (не вызывали сухости во рту у 89% пациентов).

Он эффективен в отношении всех симптомов гиперактивного мочевого пузыря, особенно в отношении наиболее беспокоящих симптомов: императивных позывов (ургентности) и императивного недержания мочи. Везикар снижает частоту ургентного недержания мочи на 71% эффективнее толтеродина.

Данный препарат обладает рядом преимуществ перед аналогичными препаратами, включая возможность гибкого режима дозирования и однократного приема в сутки.

Из немедикаментозных средств для лечения синдрома императивного мочеиспускания нашел применение метод обратной биологической связи (описанный выше). Возможно, положительный эффект данной процедуры в этом случае связан, с одной стороны, с укреплением сфинктеров мочевого пузыря и уретры, с другой — с улучшением кровообращения и устранением гипоксии в органах малого таза.

Смешанная форма недержания мочи — сочетание симптомов различной степени выраженности гиперактивного мочевого пузыря и стрессового недержания мочи. Взгляд урогинекологов на тактику ведения пациентов с данной патологией различен. Так, Д. Ю. Пушкарь (1996) рекомендует оперировать в случаях, когда анатомические изменения являются триггерным моментом в развитии императивного синдрома. L. D. Cordozo, S. L. Stanton (1998), T. R. Ostergard, A. E. Bent (1996) считают, что гиперактивность мочевого пузыря служит противопоказанием к оперативному лечению. В. Д. Петрова и С. В. Буянова (1996) придерживаются консервативно-выжидательной тактики. По данным наших исследований, наилучший результат получен при проведении консервативной терапии, направленной на устранение императивного компонента до операции (в течение 2—3 мес) и послеоперационном периоде. Подробная фармакотерапия и оперативное лечение описаны выше.

Таким образом, недержание мочи — мультифакторное заболевание, которое требует индивидуального подбора терапии, основанного на тщательном обследовании пациентки, с учетом возраста, типа и тяжести заболевания. Чаще всего предпочтение отдается комбинированной терапии.

А. Л. Верткин, О. Б. Полосьянц, Р. Х. Кешоков


Увеличение продолжительности жизни, старение населения, с одной стороны, и лучшая диагностика, изменение требований к качеству лечения, с другой, привели к необходимости поиска новых методов терапевтических воздействий, эффективность и безопасность которых доказана в международных рандомизированных клинических исследованиях. В то же время в России существуют некие особенности менталитета, проявляющиеся смирением огромной части возрастного населения с низким качеством жизни, отсутствием у пациентов мотивации к поиску альтернативных медицинских услуг и обращением за медицинской помощью только в учреждения первичного звена при развитии неотложных состояний. Причем эти положения справедливы и в отношении врачей первичного звена, у которых порой также отсутствует мотивация к оказанию специализированной помощи. Ситуация осложняется тем, что в среднем на каждого пожилого человека, а их, по прогнозам ООН, к 2050 г. будет уже почти 15% от всего населения планеты, приходится по 4–5 заболеваний и в последующие 10 лет прибавятся еще по 1–2 болезни. Эти данные, полученные в клинике, подтверждаются результатами аутопсии, свидетельствующими (О. В. Зайратьянц, С. В. Колобов, 2004) о том, что по мере старения увеличивается процент больных с двумя и более основными заболеваниями, совокупность которых и предопределяет летальный исход (табл. 1).

Поэтому проблема эффективного и безопасного лечения при наличии комбинированной патологии становится особенно актуальной в практике любого специалиста. В настоящее время все чаще употребляется термин «социально значимые заболевания», под которым подразумеваются, как правило, наиболее массовые, изменяющие качество жизни и определяющие ее прогноз, патологии. Безусловно, к ним в первую очередь можно отнести артериальную гипертензию (АГ). В последние годы наблюдаются определенные успехи в ее лечении: состоялись фундаментальные открытия в изучении патофизиологических механизмов возникновения АГ, появились новые классы эффективных гипотензивных препаратов. Стало казаться, что вопрос эффективного лечения АГ наконец-то будет решен. Однако на практике применение так называемых основных классов гипотензивных препаратов: диуретиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов АПФ далеко не всегда приводит к наилучшему результату в конкретной клинической ситуации. А одним из аргументов недостаточной эффективности при этом как раз и является наличие комбинированной патологии.

Наиболее частой комбинацией у мужчин с АГ является доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ). Об этом свидетельствуют данные Московского городского центра патолого-анатомических исследований.

Проведенные в 2004 г. 1346 вскрытий показали, что

173 (39%) мужчин умерли от ИБС;
153 (88%) имели АГ и 20 (12%) — ренальную АГ;
62 (36%) из 153 больных с АГ имели ДГПЖ, в том числе 15 (9%) — со стенозом уретры разной степени;
6 (30%) мужчин с ренальной АГ имели ДПГЖ со стенозом уретры разной степени.
Таким образом, все мужчины с ИБС имели АГ, при этом ДГПЖ диагностирована у 68 из 173 (38,3%) больных ИБС с АГ.

В 2005 г., по данным 1471 вскрытий:

259 (42%) мужчин умерли от ИБС;
219 (85%) имели АГ и 40 (15%) — ренальную АГ;
71 (41%) из 219 больных с АГ имели ДГПЖ, в том числе 20 (12%) — со стенозом уретры разной степени;
11 (30%) мужчин с ренальной АГ имели ДГПЖ со стенозом уретры разной степени.
Все мужчины с ИБС имели АГ, ДПГЖ при этом диагностирована у 72 из 259 (27,8%) больных ИБС с АГ.

При этом просветительская работа с населением страны, многочисленные лечебно-профилактические мероприятия позволили создать высокую степень понимания того, что АГ является основным фактором риска острых сосудистых катастроф с высоким уровнем смертности. В то же время наличие длительного течения ДГПЖ ассоциировано с высоким риском инфицирования и камнеобразования в мочевых путях, хронической почечной недостаточности и др. (см. рисунок). Более того, по нашим данным в 25% случаев источником для тромбоэмболии легочной артерии являются вены малого таза, в том числе в 40% на фоне ДГПЖ.

Нами проведен анализ 128 внезапно умерших мужчин в стационаре скорой медицинской помощи, у которых на секции сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и заболевание ДГПЖ обнаружены соответственно в 58,6% и 34,0% случаев. При этом как основной клинический диагноз ДГПЖ констатирован почти в 2 раза реже, а ССЗ, наоборот, в 19 раз чаще. В то же время при формулировке сопутствующей патологии клиницистами с большей частотой указана ДГПЖ и крайне редко — ССЗ. Это наглядно свидетельствует о том, что ориентация и нацеленность лечащих врачей естественно определяется широко известным положением о распространенности и прогностическом значении ССЗ. Тем не менее следует указать, что среди осложнений ДГПЖ на секции выявляли цистит (гнойный, геморрагический), камни мочевого пузыря, пиелонефрит (восходящий, гнойный), хроническую почечную недостаточность и уросепсис. Здесь уместно также привести данные о том, что смертность в трех мегаполисах РФ от болезней мочеполовой системы составляет 2,5% (О. В. Зайратьянц, 2005). Можно полагать, что ДГПЖ и ее осложнения среди причин смертности от этих заболеваний составляют значительную часть.

Известно, что после 50 лет частота АГ в популяции составляет 60–70%, треть из которых составляют мужчины, при этом у половины их них диагностируется ДГПЖ. Таким образом, каждый 5–6-й мужчина после 50 лет имеет комбинацию АГ и ДГПЖ.

При выборе лечения больного с ДГПЖ и АГ следует иметь в виду некоторые предосторожности в связи с тем, что использование диуретиков может привести к острой задержке мочи вследствие форсированного диуреза, прием β-адреноблокаторов и антагонистов кальция — к нарушению тонуса мочевого пузыря и усугублению расстройств мочеиспускания, а прием ингибиторов АПФ — к прогрессированию имеющейся гиперкалиемии и почечной недостаточности.

В последние годы большое внимание уделяется α-рецепторному аппарату, расположенному в предстательной железе. Возникающая в результате роста и прогрессирования ДГПЖ стимуляция α-рецепторного аппарата приводит к повышению тонуса гладкомышечных структур основания мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы. С этим механизмом, по мнению многих исследователей, связано развитие динамической обструкции при ДГПЖ. Выяснено, что существуют различные подтипы α-адренорецепторов, и этим определяется неодинаковое действие лекарственных препаратов, обладающих α-адреноблокирующим действием. Было установлено, что в наибольшем количестве в предстательной железе человека присутствует подтип α-1А, составляющий до 70% всех ее адренорецепторов, и именно он отвечает за сокращение гладкомышечных элементов предстательной железы, оказывая влияние на развитие динамической обструкции при ДГПЖ. Назначение же a-адреноблокаторов приводит к снижению тонуса гладкомышечных структур шейки мочевого пузыря и предстательной железы, что, в свою очередь, проявляется уменьшением уретрального сопротивления и, как следствие, к уменьшению инфравезикальной обструкции.

Использование антагонистов α-адренорецепторов для лечения ДГПЖ было изучено во многих клинических исследованиях. Они показали быстрое наступление эффекта, уменьшение симптомов заболевания и улучшение тока мочи. Современные препараты, обладающие селективностью к различным подтипам α-адренорецепторов, приводят к уменьшению симптомов ДГПЖ, достигая в отдельных случаях 60–75%-ного снижения их выраженности, при этом они оказывают влияние как на обструктивные, так и на ирритативные симптомы заболевания, подтверждаемое при исследовании уродинамических показателей. Более того, согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов (табл. 2) показанием для назначения α-адреноблокаторов является АГ в сочетании с ДГПЖ и дислипидемией. Если же вернуться к вышеописанным летальным исходам, то при ретроспективном анализе α-адреноблокаторы назначались только в 7% при сочетании ДГПЖ и АГ. Преимущественно больные получали терапию атенололом или эналаприлом.

ДГПЖ представляет собой увеличение предстательной железы, связанное с усиленным клеточным ростом. Ее развитие приводит к появлению обструктивных и ирритативных симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, накоплению остаточной мочи, снижению объемной скорости мочеиспускания и вследствие этого появлению медицинских, эмоциональных, социальных проблем, снижению качества жизни.

Наиболее серьезным осложнением ДГПЖ, требующим принятия экстренных мер, является острая задержка мочи (ОЗМ), т. е. скопления мочи в мочевом пузыре из-за невозможности самостоятельного мочеиспускания с болезненными позывами на мочеиспускание. В ее патогенезе участвуют механические и динамические механизмы. У пожилых мужчин в ответ на постепенно возрастающую инфравезикальную обструкцию (механический фактор) изменяется нервная регуляция и тонус гладкомышечных клеток детрузора повышается. Гистоморфологическая структура стенки мочевого пузыря постепенно изменяется: мышечные элементы замещаются соединительной тканью, развивается трабекулярность. Объем мочевого пузыря увеличивается. Процесс переходит в стадию декомпенсации — развивается гипотония гладкомышечных клеток детрузора (динамический фактор). В такой ситуации любой провоцирующий фактор (переохлаждение, прием алкоголя, острой пищи, длительное сидячее положение, запор и др.) вызывает венозный застой в малом тазу, вены шейки мочевого пузыря расширяются, возникает отек предстательной железы. Это, в свою очередь, приводит к деформации, сдавлению простатической части уретры. На фоне уже имеющихся патологических изменений детрузора развивается ОЗМ.

Риск развития ОЗМ также связывают с увеличением возраста и выраженностью симптомов нарушенного мочеиспускания. Так, вероятность развития ОЗМ у мужчин в возрасте старше 70 лет в 8 раз выше, чем у сорокалетнего. У пожилых мужчин ОЗМ часто переходит в хроническую форму и вызывает воспаление в мочевыводящих путях (инфекционные агенты могут быть привнесены при катетеризации мочевых путей), хронические цистит и пиелонефрит, камнеобразование. При гипотрофированной стенке мочевого пузыря развиваются пузырно-мочеточниково-лоханочные рефлюксы, приводящие к билатеральному уретерогидронефрозу и хронической почечной недостаточности.

Таким образом, ОЗМ является важнейшей проблемой, а ее успешное лечение и профилактика обеспечит не только качественную жизнь, но и увеличение ее продолжительности.

Основной медицинской инстанцией, куда обращаются пациенты с ОЗМ, является скорая медицинская помощь (СМП). Так, например, обращаемость мужчин с ДГПЖ на станцию скорой помощи по поводу острой задержки мочеиспускания составила среди мужчин в возрасте от 60 до 74 лет — 3–5 обращений в год (на 1000 населения), от 75 до 89 лет — 8–10 обращений в год (на 1000 населения); среди мужчин в городе с населением 300 000 число обращений составляет 233–250 в год; в Москве число обращений по поводу заболеваний мочеполовой системы составляет 99 616 в год.

Естественно, что в этих условиях дополнительная информация для врачей СМП о причинах ОЗМ, взаимосвязи ДГПЖ и АГ, значении терапевтических воздействий представляет особую актуальность. Среди решений, направленных на улучшение данной ситуации, было введение с 2006 г. в стандарт медицинской помощи назначения больным с ОЗМ на догоспитальном этапе a1-адреноблокатора доксазозина.

Стандарт медицинской помощи больным с задержкой мочи предполагает описание модели пациента, диагностику (табл. 3), лечение (табл. 4).


Модель пациента

Возрастная категория: взрослые, дети.

Нозологическая форма: задержка мочи.

Код по МКБ-10: R 33.

Фаза: острое состояние.

Стадия: первое обращение.

Осложнения: вне зависимости от осложнений.

Условия оказания: скорая медицинская помощь.

Селективность доксазозина в отношении α1-адреноблокаторов более чем в 2 раза выше, чем у празозина, что определяет его боўльшую эффективность и безопасность (табл. 5). После приема внутрь доксазозин почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пища замедляет всасывание доксазозина примерно на 1 ч, но не оказывает существенного влияния на его фармакокинетику. Биодоступность препарата колеблется в пределах 65%. В крови 98–99% доксазозина циркулирует в связи с плазменными белками. Концентрация доксазозина после приема внутрь достигает максимума через 2–3 ч. Период полувыведения в плазме крови составляет 19–22 ч, что значительно больше, чем у всех других α1-адреноблокаторов, и позволяет принимать его 1 раз в день (табл. 5).

Помимо высокой гипотензивной эффективности и безопасности при применении доксазозина происходит значительное уменьшение симптомов ДГПЖ. При этом выраженность обструктивных и ирритативных расстройств заболевания уменьшается на 50%.

Установлено, что дисфункция мочевого пузыря при ДГПЖ связана с развитием гипоксии детрузора, сопровождающейся изменениями на ультраструктурном уровне (О. Б. Лоран, Е. А. Вишневский, 2003; О. Б. Лоран и др., 1996). Применение доксазозина не только снижает тонус гладкомышечных элементов шейки мочевого пузыря, предстательной железы и простатического отдела уретры, но и за счет вазодилатации пузырных артерий уменьшает гипоксию, оказывая позитивное влияние на обменные процессы в стенке мочевого пузыря.

Однако благоприятное влияние доксазозина на состояние предстательной железы и акт мочеиспускания, наблюдаемые в отдаленном периоде лечения, не могут быть объяснены только a1-адреноблокадой. Было показано, что данный эффект может быть связан со способностью стимулировать апоптоз клеток предстательной железы, связанной с химическим строением препарата (наличием в нем хиназолинового ядра).

Таким образом, проблема ДГПЖ сегодня является междисциплинарной. Об этом свидетельствуют высокая частота ее развития у сосудистых больных, частая обращаемость по поводу осложненных ее форм на станции скорой медицинской помощи. При этом низкая приверженность больных к использованию современных медикаментозных средств требует консолидации усилий разных специалистов.

Д. Ю. Пушкарь, П. И. Раснер


Нарушение акта мочеиспускания — одна из наиболее частых жалоб, являющихся основанием для обращения к урологу. Следует отметить, что распространенность расстройств мочеиспускания прямо пропорциональна возрасту больного, и наиболее подвержены подобным расстройствам пациенты старше 50 лет. Изменение демографической ситуации во всем мире и в нашей стране, характеризующееся увеличением числа лиц старшего возраста, выводит расстройство мочеиспускания в ряд первоочередных медицинских и социальных проблем.

Начало 90-х годов прошлого века ознаменовалось резким повышением интереса урологов всего мира к проблеме медикаментозной терапии расстройств мочеиспускания, обусловленных заболеваниями нижних мочевых путей. На фоне всего многообразия лекарственных препаратов для коррекции расстройств мочеиспускания группа селективных α1-адреноблокаторов уверенно заняла лидирующие позиции.

Исследование популярности различных лекарственных препаратов для медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) в условиях реальной клинической практики было выполнено в 2003 г. в шести странах Европы. Проект продолжался в течение года, включал более 5 000 пациентов и получил название TRIUMPH. [5] При анализе данных выявлено, что у 30% пациентов в качестве оптимального варианта ведения было выбрано динамическое наблюдение. Среди больных, получавших консервативную терапию, распределение препаратов оказалось следующим: 16% — блокаторы 5-α-редуктазы, 79% — α-адреноблокаторы, 5% — растительные экстракты. Эти данные полностью отражают тенденцию к снижению популярности растительных препаратов, не рекомендованных к назначению Европейской асcоциацией урологов у больных ДГПЖ [10].

В настоящее время существуют объективные доказательства эффективности лечения различных расстройств мочеиспускания с помощью α1-адреноблокаторов. Причины широкого распространения препаратов этой фармакологической группы становятся очевидны при рассмотрении механизмов их действия. В основе патогенеза нарушения акта мочеиспускания у большинства урологических больных лежат недостаточность энергетического метаболизма и гипоксия детрузора в условиях повышенного уретрального сопротивления. Работами сотрудников нашей кафедры доказано, что в мышечной ткани мочевого пузыря при нарушенном акте мочеиспускания наблюдаются уменьшение артериовенозной разности парциального напряжения кислорода и метаболический ацидоз, а также снижение активности ферментов в ткани детрузора, участвующих в ключевых реакциях анаэробного окисления. Параллельно с вышеописанным в отмечается процесс повышения активности гликолитических ферментов и ферментов пентозофосфатного шунта, свидетельствующих о преобладании в детрузоре гликолиза [1].

Причины нарушений энергетического метаболизма и функции детрузора крайне многообразны. В частности, они могут возникать при повышении активности симпатической нервной системы, расстройствах органного кровообращения, авитаминозе (группа В), хронических заболеваниях дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также усугубляться под влиянием приема ряда фармакологических препаратов, угнетающих дыхательную цепь и вызывающих обструктивные нарушения уродинамики [1].

Гистологические признаки ДГПЖ определяются у большинства мужчин старше 40 лет [6]. В начале отмечается появление стромальных узелков в периуретральной области переходной зоны простаты. После узлообразования возникает железистая гиперплазия простаты. Клинически данное заболевание проявляется различными симптомами, связанными с нарушением пассажа мочи по нижним мочевым путям (необходимость просыпаться ночью, чтобы опорожнить мочевой пузырь, уменьшение напряжения струи мочи, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания и наличие трудно сдерживаемых позывов к мочеиспусканию). Зачастую к вышеперечисленным симптомам присоединяется затруднение в начале акта мочеиспускания, более выраженное утром и заставляющее пациентов натуживаться. Все вышеперечисленные симптомы зачастую объединяются общим названием — «симптомы нижних мочевых путей» (СНМП). При отсутствии адекватного лечения на конечных стадиях заболевания резко возрастает риск возникновения острой задержки мочи и почечной недостаточности.

Механизм воздействия α1-адреноблокаторов у больного ДГПЖ основан на блокаде передачи нервных импульсов в симпатической нервной системе и расслаблении гладкой мускулатуры «заинтересованной» зоны, что, в свою очередь, вызывает снижение внутриуретрального сопротивления и улучшение кровоснабжения органов малого таза [2].

В последние годы медикаментозная терапия ДГПЖ α1-адреноблокаторами стала международным стандартом [1, 3]. Популярность этих лекарственных препаратов заметно выше по сравнению с блокаторами 5-α-редуктазы и препаратами растительного происхождения [4, 5].

Исследования последних лет свидетельствуют, что у больных ДГПЖ в нижнем отделе мочевого тракта протекают два параллельных процесса — формирование уретральной обструкции и нарушение энергетического метаболизма детрузора (митохондриальная недостаточность). Причиной обструкции является увеличение простаты в размерах с постепенным сужением просвета мочеиспускательного канала (механический компонент) и повышением тонуса гладкомышечных волокон простаты и задней уретры (динамический компонент) [1, 6].

Альфа-адреноблокаторы устраняют гипертонус гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, занимающей до 60% объема гиперплазированной простаты, что позволяет уменьшать динамический компонент инфравезикальной обструкции [7]. Кроме того, доказанное в экспериментах улучшение кровоснабжения мочевого пузыря, имеющее место на фоне лечения α-адреноблокаторами, приводит к улучшению биоэнергетики детрузора и восстановлению его сократительной способности [1].

Многими международными сравнительными мультицентровыми исследованиями было доказано, что на фоне лечения α1-адреноблокаторами у пациентов с ДГПЖ уменьшается симптоматика (в среднем на 50%), возрастает максимальная объемная скорость мочеиспускания (на 30–47%), а количества остаточной мочи сокращается вдвое [8, 9].

В настоящее время в России доступны несколько α1-адреноблокаторов: альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин. Сравнительные исследования этих препаратов, проводившиеся во многих урологических клиниках мира, доказали их практически равную эффективность [9, 10]. Вопрос подбора оптимальной терапии внутри этой фармакологической группы в последние годы перестал определяться степенью воздействия лекарственного средства на симптоматику ДГПЖ, а зависит в основном от вероятности возникновения побочных эффектов, удобства применения, доступности препаратов и индивидуальных предпочтений врача.

Многочисленные клинические исследования доказали, что наибольшая частота побочных эффектов регистрируется на фоне терапии доксазозином и теразозином — препаратами, требующими титрования и доставшимися урологам «в наследство от терапевтов». Действительно, первые опыты применения α1-адреноблокаторов в урологии в начале 80-х годов прошлого века основывались на эмпирических данных, свидетельствующих об улучшении качества мочеиспускания у больных, получавших эти препараты в связи с гипертонической болезнью. Безусловно, в урологии они применяются в меньших дозировках, но их гипотензивный эффект по-прежнему проявляет себя большим количеством побочных эффектов. Возникновение различных по интенсивности нежелательных явлений на фоне лечения регистрируется у 10–16% пациентов [10, 14]. В основе механизма возникновения вышеуказанных побочных явлений лежит воздействие препаратов на гладкую мускулатуру сосудистой стенки, приводящее к вазодилатации и опасности депонирования крови на периферии, особенно при резкой перемене положения тела после длительного пребывания в горизонтальном положении.

В исследовании R. E. Eckert в 1999 г. было доказано, что отношение концентрации препарата, блокирующего 50% адренорецепторов почечной артерии и простаты, оказалось наиболее выгодным у альфузозина. Таким образом, клиническая селективность альфузозина (Дальфаз) значительно превосходит таковую у прочих представителей группы α1-адреноблокаторов [11] (рис. 1). Соотношение для различных препаратов оказалось следующим: альфузозин (543,59) > тамсулозин (89,81) > доксазозин (50,75) > теразозин (18,65).

Полученные данные противоречили распространенному мнению, согласно которому наибольшей уроселективностью обладает тамсулозин, избирательно блокирующий α1-адренорецепторы в ткани простаты. Стало очевидным, что фармакологическая уроселективность далеко не всегда совпадает с клинической. Неоднозначное понимание селективности в отношении различных α1-адреноблокаторов явилось основанием для формулировки нескольких понятий.

Фармакологическая уроселективность — афинность к α1-адренорецепторам или к какому-нибудь из их подтипов.
Функциональная уроселективность — способность вызывать релаксацию уретры с минимальным воздействием на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы.
Клиническая уроселективность — показатель, характеризующий влияние препаратов на инфравезикальную обструкцию (ИВО) и симптомы нижних мочевых путей (СНМП) при минимальном количестве побочных эффектов. Клиническая уроселективность — самый важный критерий, определяющий соотношение выгоды и риска применения препарата.
В 2001 г. C. G. Roehrborn было предпринято еще одно исследование, задачей которого было сравнение уроселективности различных α1-адреноблокаторов. Результаты его оказались очень похожи на предыдущие: наибольшую клиническую селективность продемонстрировал альфузозин, несколько меньшую — тамсулозин. У прочих препаратов уровень простатоселективности оказался значительно ниже [12] (рис. 2).

Проведенное в 2006 г. сравнительное исследование эффективности и безопасности тамсулозина (OCAS“) и альфузозина (Дальфаз CР) — двух препаратов с замедленной формой высвобождения — продемонстрировало абсолютно равную частоту возникновения побочных эффектов, связанных с сердечно-сосудистой системой. В абсолютном выражении риск возникновения подобных эффектов был очень низким у обоих препаратов [13]. Проведенные на животных исследования показали, что альфузозин обладает весьма высокой избирательностью и специфичностью действия на α1А-адренорецепторы, которое в 40 раз превосходит его влияние на α1В-адренорецепторы [17].

Говоря о расстройстве мочеиспускания у пожилых мужчин, ДГПЖ и СНМП, нельзя не сказать и о расстройстве сексуальной функции. Это зачастую не самостоятельное заболевание, а проявление различных нарушений в организме мужчины. Распространенность и выраженность эректильной дисфункции четко коррелирует с возрастом (как и ДГПЖ) и составляет в 50 лет около 50%, в 60 лет — 60%, в 70 лет — 70%. При этом больные с симптомами нарушения акта мочеиспускания составляют 72,2% пациентов с эректильной дисфункцией [15]. Внутри одной возрастной группы частота встречаемости сексуальных расстройств прямо пропорциональна выраженности СНМП [16].

Данные нескольких международных исследований эффективности применения α1-адреноблокаторов свидетельствуют, что наряду с уменьшением выраженности СНМП, многие пациенты отмечают улучшение половой функции [16]. Предполагается, что причиной подобного эффекта является поливалентный механизм действия α-адреноблокаторов, вызывающий улучшение кровообращения органов малого таза и общее повышение качества жизни больного. На кафедре урологии МГМСУ с 1990 г. ведется работа по изучению эффективности и безопасности лечения СНМП у мужчин. Общее число пациентов, получавших с этой целью α1-адреноблокаторы, — около 2200 человек. Среднее улучшение качества жизни, измерявшееся нами при помощи вопросника QОL, составило 32%. Положительные изменения общего статуса пациента, уменьшение выраженности СНМП и улучшение показателя качества жизни и кровообращения в области малого таза выражаются улучшением показателей сексуальной активности пациентов. Исследования в этом направлении продолжаются.

На основании данных международных исследований, показателей клинической эффективности и накопленного опыта нашей кафедры наиболее часто назначается препарат альфузозин (Дальфаз).

Выпуск лекарственной формы с замедленным высвобождением (Дальфаз СР) позволил устранить пики сывороточной концентрации, связанные с приемом препарата, обеспечить постоянный уровень препарата в крови и тем самым дополнительно снизить риск развития побочных эффектов. В настоящее время на кафедре урологии МГМСУ имеется опыт его применения более чем у 1 600 пациентов с ДГПЖ.

Дальфаз-ретард в дозировке по 5 мг 2 раза в день или 10 мг 1 раз в день был применен нами у 1200 пациентов (средний возраст 64,5 года), страдающих ДГПЖ. Первую дозу препарата пациенты принимали вечером. Все пациенты отвечали стандартным рекомендациям ВОЗ по критериям включения и исключения для назначения лекарственной терапии ДГПЖ.

После первого года непрерывной терапии улучшение качества мочеиспускания было отмечено у 87% пациентов. К окончанию первого года лечения суммарный балл IPSS уменьшился на 39%, а балл QOL — на 29%. Максимальная скорость потока мочи увеличилась на 45% к окончанию первого года лечения и стабилизировалась на достигнутом уровне. На фоне улучшения симптоматики отмечено постепенное увеличение объема простаты (в среднем на 2–4% в год) и возрастание уровня простатспецифического антигена сыворотки крови (на 4,5% в год). За время лечения возникновение тех или иных побочных эффектов отмечено у 5,7% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами были: жалобы на головную боль (1,6%), головокружение (0,5%) и снижение систолического артериального давления не более чем на 5 мм рт. ст. (0,5%). Причина возникновения подобных жалоб, вероятно, кроется в воздействии α1-адреноблокаторов на тонус сосудистой стенки, что закономерно, если учесть механизм их действия [1, 10, 14].

Согласно статистическому анализу, показатель эффективности равномерно распределен во всех возрастных группах больных, т. е. эффективность препарата Дальфаз не зависит от возраста пациента.

Одним из перспективных направлений применения α-адреноблокаторов у больных ДГПЖ является назначение их в комбинации с ингибиторами 5-α-редуктазы, ряды которых пополнились за последний год новым препаратом дутастерид (Аводарт). Данное сочетание воздействует на все компоненты патогенеза ухудшения качества мочеиспускания у больных ДГПЖ и позволяет существенно улучшить результаты медикаментозного лечения данного заболевания.

Опубликованное в 2003 г. исследование MTOPS (Medical Therapy of Prostate Symptom) в настоящее время является наиболее длительным и репрезентативным исследованием эффективности и безопасности комбинированной медикаментозной терапии ДГПЖ, доказавшим перспективность такого сочетания. Влияние комбинированной терапии на риск прогрессии ДГПЖ было оценено на протяжении 4 лет наблюдения на основании анализа результатов лечения 3 047 больных ДГПЖ. По данным MTOPS, наилучшие результаты были достигнуты именно в группе комбинированной терапии — риск прогрессирования заболевания снизился на 67%. У 69% больных отпала необходимость в оперативном лечении. Риск развития острой задержки мочеиспускания был снижен на 79%. После комбинированной терапии, наименьший риск прогрессии отмечен в группе монотерапии α1-адреноблокатором. Чуть хуже этот показатель в группе монотерапии финастеридом (Финаст) [18, 19].

Вместе с тем важно отметить, что комбинированная терапия является довольно затратным вариантом лечения, и количество побочных эффектов, регистрируемых на ее фоне, превышает таковые в группах монотерапии. Несмотря на доказанную эффективность, популярность комбинированной терапии в мире пока невелика.

Учитывая высокую эффективность и малое количество побочных эффектов, селективные α1-адреноблокаторы в последние годы стали препаратами выбора в медикаментозной терапии ДГПЖ. Они применяются в лечении пациентов со слабой или умеренно выраженной симптоматикой, а также у пациентов, ожидающих операцию или желающих избежать хирургического вмешательства.

А. А. Халдин, А. А. Фадеев, И. М. Изюмова


Несмотря на заявленный в конце прошлого века приоритет профилактики, как решающего фактора снижения заболеваемости, обусловленной инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), антибактериальная терапия была и будет актуальна, пока есть хотя бы один инфицированный пациент.


Реальная же эпидемиологическая ситуация свидетельствует о том, что даже при ускоренном развитии социальных программ, пропаганде «защищенного» секса и разработке современных комплексных мер индивидуальной профилактики заболеваемость ИППП остается стабильно высокой как по всему миру, так и в России [1, 4]. Это еще раз подчеркивает важность этиотропной терапии в решении медико-социальных проблем так называемой «малой урологии».

Хотя в последнее время наметилась тенденция к стабилизации и даже снижению заболеваемости, обусловленной инфекциями, вызываемыми некоторыми возбудителями (гонококками, трихомонадами), данные статистики все еще неутешительны [7, 14]. Однако эти цифры не отражают реальной картины, в действительности они значительно превышают данные официальной статистики. Это во многом связано с распространением самолечения, отсутствием регистрации пациентов в большинстве коммерческих лечебно-диагностических центрах и у частнопрактикующих врачей.

Особое место в структуре ИППП занимают возбудители «нового поколения» или «второй генерации» — Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum. По мнению В. В. Делекторского, они «являются новыми не в силу того, что недавно появились, а по той причине, что разработка и совершенствование методов их диагностики привели к пониманию роли этих инфекций в патологии человека» [5, 6].

Действительно, после выделения из урогенитального тракта B. Jones в 1949 г. Chlamydia trachomatis [6] и M. Shepard в 1954 г. Ureaplasma urealyticum [10] с последующим установлением их роли в развитии «негонококковых уретритов» масштабность заболеваемости ими оставалась недооцененной до конца 70-х годов прошлого века — времени появления высокочувствительных и достоверных тестов идентификации возбудителей — иммунофлюоресцентного анализа (ИФА) и реакции непрямой иммунофлюоресценции.

Уже первые клинико-эпидемиологические исследования позволили констатировать, что частота встречаемости урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза крайне высока.

Так, например, Chlamydia trachomatis была обнаружена у 51–57% пациентов с негонорейными уретритами в США, у 40–58% — в Англии, у 56,3% — во Франции и у 58,3% — в СССР. Ureaplasma urealyticum как причина воспаления уретры негонококковой природы в разных странах была выделена у 10–40 % больных [5, 6, 12]. Более того, уже тогда было отмечено преобладание этих возбудителей в структуре других ИППП. По разным оценкам, соотношение гонореи и негонорейных уретритов в разных регионах составляло 1 : 2, 1 : 3 [5].

Следует отметить, что подобная тенденция сохранилась и в настоящее время. В частности, по нашим данным, частота встречаемости хламидиоза и уреаплазмоза (среди урогенитальных инфекций бактериальной природы у мужчин) составляет примерно 70%, а на долю гонореи и трихомониаза приходится менее 30% случаев. Если при этом учесть, что только по официальной статистике в России за год регистрируется более 500 000 больных с хламидийной и уреаплазменной инфекцией, то следует признать, что эпидемиологическая обстановка по этим возбудителям группы ИППП крайне неблагоприятна [1, 7].

Выявление такой высокой повсеместной заболеваемости Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, с одной стороны, было с тревогой воспринято экспертами ВОЗ, которые еще в 1981 г. пришли к заключению, что «наблюдается резкое увеличение числа инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, во всех регионах земного шара». С другой стороны, это привело к более пристальному изучению роли этих инфекций в патологии органов малого таза, многие из которых служат причиной бесплодия. Для этого был ряд предпосылок, например тот факт, что в клинической картине практически всех воспалительных заболеваний репродуктивной сферы присутствуют явления «неспецифического» уретрита.

Проведенные за последние 20–30 лет исследования позволили оценить значительную роль ИППП, и в первую очередь Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, как причины развития вторичного бесплодия, формирующегося в результате воспалительных процессов в органах репродуктивной системы. Спектр осложнений вышеперечисленных инфекций достаточно широк. Однако с позиции репродуктивного здоровья наиболее значимыми представляются у мужчин эпидедимит и простатит, а у женщин — сальпингит, сальпингоофорит и пельвиоперитонит. Вместе с тем у женщин хроническое течение хламидиоза и уреаплазмоза может привести к развитию внематочной беременности, нарушению менструального цикла или послужить причиной перинатального инфицирования плода [7, 10, 12]. Необходимо также отметить еще один аспект, связанный с поражением хламидиями и уреаплазмами половых придатков, — это снижение потенции и либидо, что, в свою очередь, также негативно отражается на репродуктивной функции человека.

По данным разных авторов, осложнения в результате инфицирования Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum, как у мужчин, так и у женщин, могут наблюдаться в 30–50 % случаев [7, 9].

Такая высокая частота развития воспалительных процессов репродуктивных органов во многом объясняется особенностями клиники негонорейных уретритов, в частности частым бессимптомным течением инфекций. Это, в свою очередь, обусловливает длительное существование резервуара возбудителей и способствует их диссеминации с восходящим характером патологических изменений.

По нашим наблюдениям, клиника свежего хламидийного уретрита развивается не более чем у 30% пациентов. Но даже в этих случаях симптоматика обычно носит стертый характер и не имеет, в отличие от «свежей« острой гонореи, своего «клинического лица». Поэтому достаточно часто пациенты обращаются за помощью уже на стадии развития осложнений (простатиты, везикулиты и орхиты у мужчин, хронические воспалительные заболевания органов малого таза у женщин). Следует отметить, что примерно 30–40% всех пациентов с хламидиозом на момент обращения уже имеют вышеуказанные осложнения, которые нередко диагностируются впервые. Учитывая высокий процент латентных и асимптомных форм урогенитальных инфекций «второй генерации», особенно важными вопросами представляются разработка стандартов диагностики, организация скринингового обследования групп риска, а также совершенствование антибактериальной терапии [7, 9, 13].

Говоря о лечении, следует подчеркнуть, что достаточно часто мы имеем дело не столько с уретритом хламидийной и/или уреаплазменной природы, сколько с их осложнениями. Поэтому терапия таких больных должна предусматривать не только этиотропные средства, но и препараты патогенетической направленности. Вместе с тем надо отметить, что независимо от характера течения, длительности заболевания и наличия осложнений именно антибиотики являются базисной терапией урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза (и ассоциированных с ними синдромов), так как устраняют триггерный фактор воспалительного процесса.

Однако антибиотикотерапия негонорейных уретритов далеко не всегда бывает простой задачей. Одна из причин этого заключается в постоянном нарастании резистентности возбудителей к антимикробным препаратам [3, 12]. Развитие устойчивости формируется благодаря двум разным механизмам. Первый из них — это хромосомный, обусловленный мутациями в генах, кодирующих ферменты-«мишень» антибиотика, или в генах, стимулирующих выработку собственных ферментов-антагонистов, которые блокируют действие препарата. Второй механизм связан с нарушением проницаемости наружной клеточной мембраны, в результате чего уменьшается проникновение лекарственного средства в клетку. Если ввиду мутаций возникает устойчивость к конкретному антибактериальному препарату или к группе сходных по действию, то при нарушении транспортных систем развивается перекрестная резистентность ко всем антибиотикам, для действия которых необходим их нормальный транспорт в клетку-мишень. К различным препаратам устойчивость развивается с разной скоростью, однако чаще всего ее величина прямо пропорциональна широте и длительности применения антибиотика.

В связи с вышесказанным необходимы, с одной стороны, постоянный поиск и создание новых антибактериальных препаратов, с другой — соблюдение при их назначении принципов рациональной фармакотерапии [15, 16].

Наиболее важными положениями современной антибактериальной фармакотерапии являются следующие:

— для лечения или профилактики инфекционного заболевания должен использоваться препарат, к которому наиболее чувствителен возбудитель;

— фармакокинетика препарата должна обеспечивать его концентрацию в тканях, достаточную для подавления роста инфекционного агента;

— антибиотик должен назначаться соответствующим курсом, в среднетерапевтических дозах, с соблюдением кратности приема препарата;

— препарат не должен обладать серьезными побочными реакциями.

В настоящее время наиболее перспективным направлением этиотропной терапии урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза представляется применение современных фторхинолонов и макролидов, в частности джозамицина (Вильпрафена).

Джозамицин (Вильпрафен), выделен из Streptomyces narbonensis var. Josamyceticus, относится к группе макролидов. В отличие от большинства других макролидов он содержит 16-членное лактонное кольцо и длинную боковую цепь, в то время как эритромицин, кларитромицин и рокситромицин имеют 14-членное, а азитромицин — 15-членное лактонное кольцо. Различия химической структуры имеют важное значение, так как к джозамицину не развивается устойчивость, связанная с механизмом эффлюкса. Таким образом, джозамицин по сути дела следует рассматривать отдельно от других представителей этого класса антибиотиков. Джозамицин гораздо более кислотоустойчив, чем эритромицин, и полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Концентрация его в сыворотке достигает максимума примерно через 1 ч [17] и составляет 2,4–3,0 мкг/мл после однократного приема джозамицина внутрь в дозе 1 г [18].

По липофильности джозамицин более чем в 15 раз превосходит эритромицин. Степень связывания его с белками сыворотки составляет всего 15%, т. е. значительно ниже таковой у эритромицина (80–90%). Благодаря этому джозамицин очень хорошо проникает в различные ткани. В целом уровни препарата в тканях превышают минимальные подавляющие концентрации (МПК) для чувствительных к нему возбудителей.

Джозамицин хорошо проникает в клетки и проявляет очень высокую активность в отношении внутриклеточных патогенов, таких как М. hominis, M. pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia psittad, Chlamydia trachomatis и др. [19, 20]. По активности против М. pneumoniae джозамицин не уступает эритромицину [19], а по активности в отношении U. urealyticum значительно превосходит рокситромицин или азитромицин.

В клинических исследованиях активность джозамицина изучалась более чем у 35 000 больных, в том числе и при урогенитальном хламидиозе и уреаплазмозе. При этом было показано, что его эффективность при стандартной схеме назначения составила в целом около 97%. Такой высокий этиотропный эффект препарата при урогенитальных инфекциях объясняется его высокой активностью в отношении внутриклеточных патогенов, например, по данным недавно проведенного исследования, 96,7% штаммов U. urealyticum были чувствительны к джозамицину. Клиническая эффективность джозамицина при негонокковом уретрите, цистите и эпидидимите составляет 90–100%. В отличие от других макролидов в последние годы не было отмечено роста устойчивости к джозамицину, поэтому его можно применять в качестве препарата первого ряда при инфекциях урогенитального тракта, вызванных внутриклеточными возбудителями [22, 23]. Благоприятный эффект джозамицина был продемонстрирован как при моноинфекции, так и при инфекциях, вызванных несколькими возбудителями, в том числе и у мужчин с бесплодием [11].

Немаловажным преимуществом джозамицина является также возможность его применения у беременных. Многолетний опыт применения препарата продемонстрировал отсутствие каких-либо неблагоприятных последствий для плода, не выявлено признаков его тератогенности и в опытах на животных. Тем не менее назначать препарат при беременности, особенно в первом триместре, следует осторожно. Имеющийся опыт применения джозамицина (500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней) для лечения урогенитального хламидиоза у женщин со сроком беременности от 19 до 34 нед, свидетельствует, что через 3 нед после завершения терапии излечение было отмечено в 100% случаев [2]. Об эффективности препарата при лечении хламидийной инфекции у беременных сообщают и зарубежные авторы [24]. Случаи эмбриотоксического действия джозамицина в литературе не описаны, а его применение для лечения ИППП, рекомендовано в информационном письме Российского общества акушеров-гинекологов, а также европейскими рекомендациями.

Макролиды в целом характеризуются хорошей переносимостью. В клинических исследованиях нежелательные явления были зарегистрированы всего у 4,9% из 27 090 больных, получавших джозамицин [22]. Чаще всего встречаются желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, отсутствие аппетита), значительно реже — аллергические реакции. Головокружение и головная боль отмечались только в отдельных случаях.

Джозамицин метаболизируется в печени системой цитохрома Р450. В связи с этим он может взаимодействовать с другими препаратами, которые биотрансформируются теми же изоферментами. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном его приеме с производными эрготамина. Также джозамицин может вызвать повышение сывороточных концентраций циклоспорина. Категорически противопоказано его сочетание с астемизолом и терфенадином.

Джозамицин (Вильпрафен) — макролидный антибиотик, который отличается по химической структуре от большинства других препаратов этой группы и редко индуцирует резистентность возбудителей по механизму эффлюкса. В клинических исследованиях убедительно доказана эффективность джозамицина в дозе 1–2 г/сут (в 2–3 приема) в лечении инфекций различной локализации, в том числе передаваемых половым путем. Препарат безопасен, хорошо переносится и может применяться у детей и беременных женщин. В связи с изложенным выше джозамицин может рассматриваться как один из препаратов первой линии этиотропной терапии при лечении урогенитальных инфекций «второй генерации», вызванных хламидиями и микоплазмами (в том числе, уреаплазмами).

А. С. Акопян, М. В. Корякин


Сексуальная жизнь во многом определяет качество жизни человека. Распространенность эректильной дисфункции (ЭД) среди мужчин всех возрастов составляет 15–17%, у мужчин старше 45 лет достигает 40%, прогрессируя с возрастом и охватывая 75–80% к 80 годам [1, 9, 10]. Это определяет необходимость знакомства врачей широкого профиля с современным состоянием проблемы.

С одной стороны, рутинный андрологический подход, особенно в связи с появлением препаратов группы ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5), действительно недостаточно учитывает «парность» полового акта, часто относясь к возникновению и поддержанию эрекции как к работе бытового выключателя, с другой — рекомендации сексопатологов по «устранению препятствия к установлению взаимоотношений» носят неопределенно общий характер и в рамках врачебной деятельности зачастую не имеют реализации. Несмотря на это, услуги по устранению сексуальных расстройств широко предлагают многочисленные психосексологи и психоаналитики сомнительного происхождения и образования.

Сексуальную функцию и ее расстройства принято оценивать с позиций воздействия повреждающих факторов на каждую из составляющих полового акта. У мужчин эти составляющие условно разделяются: 1) на половое влечение (либидо), 2) сексуальную возбудимость, 3) эрекцию, 4) эякуляцию, 5) оргазм. Выпадение всех указанных функций встречается крайне редко и в современной терминологии обозначается как импотенция. Сегодня термин «импотенция» в случае длительной (более 6 мес) неспособности мужчины «достигать и поддерживать эрекцию» [15] заменен на более благозвучный и менее обидный — «эректильная дисфункция». Ряд сексопатологов и андрологов обозначают нарушение одной или нескольких составляющих полового акта как сексуальную дисфункцию.

Из существующих классификаций ЭД широко распространена патогенетическая [7]. Выделяют психогенную ЭД (боязнь ожидания неудачи, конфликт во взаимоотношениях с партнершей, хронический психологический стресс, депрессия) и органическую ЭД. Органическая ЭД включает в себя: гормональную (гипогонадизм, гиперпролактинемия, заболевания надпочечников, гипотиреоз, тиреотоксикоз), нейрогенную (последствия инсульта и травмы спинного мозга, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, операции на органах малого таза, травмы костей таза и промежности) и сосудистую ЭД. Последняя, в свою очередь, подразделяется на артериальную и веноокклюзивную. Выделяют следующие причины сосудистой ЭД: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, травмы таза и промежности, курение, нарушение структуры кавернозных тел и кровотока в них. Также выделяется смешанная ЭД, при которой имеет место сочетание органических нарушений и психологических расстройств (чаще всего пожилой возраст, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, метаболический синдром), а также ЭД, носящая медикаментозный характер. Практически во всех случаях, даже при первичной органической ЭД, имеет место вторичный психогенный компонент [3,14].

Задачей клинициста является достижение длительного и стойкого лечебного эффекта в виде качественного, регулярного и безопасного секса в стабильной паре. С позиций современной эволюционной биологии и психологии не оспаривается, что человек эволюционировал как вид, практикующий полигинию (связи одного мужчины с несколькими женщинами). Об этом также свидетельствуют особенности строения и функционирования мужской половой системы [2]. Еще Ч. Дарвин в своей теории полового отбора отмечал, что характеристики внешности или поведения, связанные с полом, формируются под влиянием конкуренции с представителями своего пола и отбираются в процессе репродукции особями противоположного пола.

Продолжающееся последние 100 лет снижение доли зарегистрированных браков, рост числа разводов, стремление к непостоянному совместному проживанию обусловлены массовым выбором.

В возрастном интервале 20–24 года сегодня почти каждый третий мужчина и почти каждая четвертая женщина проживают со своим партнером раздельно. Большое влияние, по мнению опрошенных мужчин, на супружеский конфликт оказывают следующие действия: спор, отстаивание своих позиций (28%), ссора (18%), размолвка (7%), словесная брань (5%). Эти показатели конфликта влияют на психическое здоровье мужчин: чем реже наблюдаются указанные действия и негативные проявления эмоций супругами, тем выше уровень их психического здоровья [4].

На научных конференциях последних лет, посвященных проблемам мужского здоровья и долголетия, эректильной и сексуальной дисфункции, все чаще отмечается необходимость гендерного (социополового) подхода при формулировании лечебной тактики. Дисгармоничный характер межличностных отношений может усугублять течение болезни и негативное отношение к ней пациента. Рекомендуется учитывать психофизиологические, биологические, мотивационно-ролевые и другие различия между мужчинами и женщинами.

Природный порядок у большинства млекопитающих состоит из интенсивной конкуренции между самцами, где доминирующим достаются все преимущества в продолжении рода. Сексуальная активность мужчины и ее характер напрямую связаны с положением, которое он занимает в обществе (группе). В значительной степени это обусловлено женским выбором, определяющим систему ценностей и статусную групповую и общественную иерархию [2]. В человеческом обществе именно женщина выполняет важнейшую оценочную функцию.

Власть и собственность являются самыми сильными сексуальными возбудителями. У мужчин, успешных по этим параметрам, отмечаются более высокие сексуальные возможности.

Антиподом успеха является депрессия, способная возникнуть в результате череды неудач и проявлений беспомощности. Замечено, что быстрая потеря социального статуса часто предшествует депрессивному заболеванию, а утрата либидо является симптомом депрессии. ЭД при ней представлена максимально и составляет 90% и более. Женщины редко принимают ухаживания мужчин, над которыми они чувствуют свое превосходство.

Лечебные подходы прошлого века, игнорирующие отмеченные выше характеристики «нормального» мужского функционирования в пользу социальных мифов, оказались малопродуктивными.

В последние годы уделяется все большее внимание партнерским взаимоотношениям и анализу женской сексуальной дисфункции как причинам, вызывающим ЭД у мужчины.

Данные эпидемиологических исследований по изучению сексуального поведения, наряду с характеристиками вагинальных контактов, указывают на широкое (70% и более) использование орогенитальных контактов. Оральный секс, признаваемый эквивалентом полового акта, имеет первостепенное значение для сохранения влечения у мужчины, особенно в условиях длительного полового взаимодействия. Привлекательность регулярного и качественного орального секса состоит в положительном влиянии на психику мужчины и служит задаче сохранения взаимного личностного и сексуального интереса.

Для женщины использование орогенитального контакта является навыком, высокоценимым мужчиной и способным свести число мужских походов «налево» практически к нулю. Из терапевтических эффектов регулярного орального секса, кроме психологического, можно отметить положительное нейровегетативное, гемодинамическое и вакуум-констрикторное действие. В парах, использующих оральный секс, мужчины редко обращаются к врачу по поводу ЭД.

Анкетирование по Международному индексу эректильной функции (МИЭФ), шкале суммарной количественной оценки мужской копулятивной функции (МКФ) может помочь не только в оценке настоящего состояния, но и в оценке эффективности специфического лечения [7]. Примером другой широко применяемой при ЭД анкеты является Профиль сексуального общения (SEP). Их общим недостатком является игнорирование «женского фактора», а эректильная функция практически оценивается в виде моноакта, примерно по принципам шкал нарушений мочеиспускания. В зарубежной практике также опробованы оценочные шкалы, учитывающие психологические параметры восприятия партнера: карта сексуального взаимодействия (КСВ) (Sexual Interaction Inventory — SII); карта сексуального функционирования Derogatis (КСФ) (Derogatis Sexual Functionary Inventory — DSFI); опросник сексуальной удовлетворенности Golombok и Rust (The Golombok and Rust, Inventory of Sexual Satisfaction — GRISS). Среди шкал психологической неустойчивости и семейной дисгармонии наибольшая популярность сохраняется у вопросника общего здоровья (ВОЗ) (General Health Questionaire — CHQ). Больничная шкала тревожности и депрессии (БШТД) (Hospital Anxiety and Depression Scale) обладает значительными преимуществами перед вопросником ВОЗ, особенно при оценке больных с физическими проблемами, включая и расстройства эрекции. Для оценки состояния супружества в клиниках сексуальных расстройств применяют тест семейного приспособления Locke — Wallis (Locke — Wallis Marital Adjust-ment Test) [12].

Надежным скрининговым исследованием является регистрация ночных спонтанных эрекций с помощью системы компьютерного мониторинга качества и количества эрекций (RigiScan).

У здоровых мужчин в течение ночи, в фазе быстрого сна, отмечается 4–6 эпизодов эрекций, продолжительностью от 10 до 40 мин, что исключает органическую ЭД. Большое значение имеет исследование фармакологической искусственной эрекции. Оцениваются скорость развития эрекции, ее степень по шестибалльной шкале Юнема (Еr0—Еr5), продолжительность [8]. По нашему мнению, выполнение допплерографии сосудов полового члена целесообразно во всех случаях, независимо от ответа на фармакологическую нагрузку. При интерпретации результатов функциональных тестов следует учитывать влияние состояния пациента на момент обследования.

В крови 60% тестостерона находится в комплексе с белок-связывающим глобулином (секс-гормон связывающий глобулин — СГСГ), 38% — в комплексе с альбумином и лишь 2% пребывает в несвязанном, т. е. в биологически активном (свободном) состоянии. Уровень СГСГ с возрастом повышается, концентрация биологически активного тестостерона снижается в большей степени по сравнению с общим тестостероном, и степень снижения достигает 50% в период с 25 до 75 лет. Сегодня в Москве практически отсутствуют европейские стандарты определения уровня тестостерона, его метаболитов и их концентраций.

Лечение ЭД включает неинвазивные (медикаментозная терапия, применение вакуум-констрикторных устройств) и инвазивные методы — интракавернозные инъекции (ИКИ) вазоактивных веществ и оперативное лечение. С тех пор как Virag в 1982 г. впервые предложил ИКИ папаверина для лечения импотенции, для этой цели использовались фентоламин и препараты группы простагландинов. До последнего времени популярностью пользовался простагландин Е1 (Кавержект). Основным побочным эффектом ИКИ является боль во время инъекции, и подавляющее большинство пациентов в течение года от него отказывается.

Кроме того, применение любого из этих препаратов приводит к микросклерозированиям в зоне инъекций, микрофиброзам белочной оболочки и кавернозных тел и может укорачивать длину кавернозных тел на 1–2 см. Сегодня этот метод используется нами исключительно в диагностических целях, в связи с его необратимыми отрицательными эффектами. Несмотря на то, что ИКИ уходят в прошлое, ряд клиник до сих пор предлагают для лечения неизвестные по составу и пропорциям «смеси» из фентоламина, папаверина и простагландина Е1. Пролонгированная медикаментозная эрекция, требующая эвакуации крови из кавернозных тел, до сих пор присутствует в качестве осложнения, носящего экстренный характер. В настоящее время доля использования данного метода не превышает 5%.

К хирургическим методам лечения ЭД относятся оперативное лечение венозной недостаточности (эффективность метода достигает 50–60%). На наш взгляд, индивидуальный подбор техник редукции венозного кровотока с применением оригинальных интраоперационных нагрузочных проб в случаях точной топической диагностики патологического венозного сброса позволяет добиваться прогнозируемых результатов. Эффективность оперативного лечения артериальной недостаточности полового члена низкая (около 20%) в связи с недостаточно разработанной техникой этих операций. Рекомендовать для широкого клинического применения такие вмешательства, как Mitchel—2, Virag—5 при артериальной недостаточности сегодня нельзя. Большинство исследователей едины во мнении, что операции на артериях полового члена сегодня обсуждаемы только у молодых пациентов с артериальной ЭД, а также у больных после травмы промежности и без признаков атеросклероза или других сосудистых факторов риска на [11].

Самым надежным и эффективным методом оперативного лечения ЭД остается имплантация протезов полового члена разных модификаций (эффективность метода — 90% и более). Число этих операций, по нашим данным, в последние 5–7 лет снизилось в 8 раз, что напрямую связано с революционными достижениями фармакотерапии ЭД.

Лекарственные средства, предназначенные для коррекции ЭД, делятся на две группы: центрального и периферического действия. В настоящее время применяются в основном следующие препараты: ингибиторы ФДЭ—5: силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра); адреноблокаторы (Йохимбин, Фентоламин); антагонисты рецепторов допамина (Апоморфин); блокаторы поглощения серотонина (Тразодон); нейролептики (Сонапакс); андрогены (Тестостерон, Андриол); ингибиторы пролактина (Парлодел); периферические вазоактивные препараты (Нитро-мазь); адаптогены (Тентекс форте, Химколин). Компоненты, входящие в состав препарата Тентекс форте, оказывают прямое стимулирующее влияние на спинальные центры и высшие отделы ЦНС, регулирующие эрекцию и половое влечение. Таким образом, Тентекс форте усиливает либидо, улучшает эрекцию, способствует увеличению продолжительности полового акта, а также восстановлению сексуальной функции после перенесенных хирургических вмешательств и воспалительных заболеваний мочеполовой системы, при преждевременной эякуляции, функциональных расстройствах у мужчин в пожилом возрасте. При курсовом приеме Тентекс форте оказывает адаптогенное действие на весь организм в целом. Эффективность препарата Тентекс форте повышается при его комбинации с кремом Химколин, так как они оба растительного происхождения и безопасны при длительном применении.

По нашим данным, за исключением препаратов первой группы, эффективность лечения составляет в среднем 30% при эффективности плацебо до 10–20%. И дело здесь не в препаратах. Для успешного комплексного, патогенетически обоснованного лечения в первую очередь необходимо определиться с причинами ЭД. Эта задача невозможна без качественной диагностики, которая в большинстве случаев ведения больных с ЭД просто не применяется. Ситуация с появлением все новых препаратов смешанного и сомнительного механизма действия типа Импазы, Вука-вуки, Сеалекса, использующих ценовой демпинг и схожесть торговых названий из-за высокой стоимости оригинальных препаратов, лишь усугубляется.

Заболевания сердца и сосудов, особенно в сочетании с курением и сахарным диабетом, являются наиболее частыми причина