Хирургия: ПРО- И АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМЫ СЕРДЦА ПРИ ОСТРОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В НОРМО- И ГИПЕРОКСИБАРИИ
Сердечная недостаточность (СН) по-прежнему занимает одно из веду-
щих мест в инвалидизации и смертности населения [1]. Недостаточный уро-
вень профилактики и терапии сердечной недостаточности в значительной
мере связан с отсутствием четких представлений о роли метаболических нарушений в ее патогенезе [2].
Как правило сердечная недостаточность сопровождается активацией
процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и ингибированием антиоксидантной защиты [3-5]. Накопление их продуктов в крови приводит к нарушению проницаемости мембран и развитию гипоксии, подавляя сократительную функцию сердца. Лимитирует интенсивность процессов ПОЛ компенсаторный выброс антиоксидантов из органов-депо, максимальный в случае сердечной недостаточности [6]. В комплексной терапии сердечной недостаточности, наряду с известными фармакологическими средствами с успехом
применяется гипербарическая оксигенация (ГБО) [7], однако экспериментально недостаточно разработан вопрос о сочетанном воздействии гипербарического кислорода и лекарственных препаратов на равновесие про- и анти-
оксидантных систем. Этой проблеме посвящена настоящая работа.
Материалы и методы. Эксперименты проводились на 38 белых мы-
шах со средней массой 180-220 г. Биохимические показатели были определены в тканях миокарда.
Гипербарическая оксигенация (ГБО) в лечебном режиме (2 ata, 60 мин.)
проводилась в барокамере S-203 с объемом 0,45 m3. Компрессия и декомпрессия по 5 мин.
Острая сердечная недостаточность была смоделирована путем коарк-
тации 4/5 диаметра брюшной аорты [8].
Дигоксин в дозе 2,5 мг/кг и строфантин 1 мг/кг были введены интрапе-
ритонеально за 90 и 30 мин. до проведения ГБО соответственно.
Активность супероксиддисмутазы (СОД) была определена по методу
Костюк В.А. и др., 1990 и выражена в конвенциональных процентах ингибирования.
Активность каталазы была определена по методике Королюк М.А. и
др., 1998 и выражена в нмоль/с.гр. ткани.
Интенсивность перекисного окисления липидов была определена по
количеству начальных (ГПЛн), промежуточных (ГПЛп) и конечных (ГПЛк)
гидроперекисей липидов [11] и по количественному определению кончного
продукта малонового диальдегида (МАД) [12].
Полученные результаты и их обсуждение. Установлено что при ОСН
увеличивается содержание ГПЛн и ГПЛк соответственно на 93,35% и
132,48% (табл. 1). В этих условиях отмечается одновременное снижение ак-
тивности СОД на 33,44% (табл. 2). Следовательно, ОСН способствует активации прооксидантной системы и ингибированию антиоксидантной.
Активация перекисного окисления липидов может быть следствием
стресс реакции и гипоксии [6]. Увеличение ГПЛ в сердечной мышце способствует уменьшению активности СОД, каталазы защищающих клеточные
мембраны от повреждающего действия свободных радикалов, ГПЛ и перекисей образующихся в большом количестве в раннем постоперационном периоде [13].
Дигоксин введенный животным с экспериментальной ОСН способст-
вует снижению уровня ГПЛн на 63,26% однако не восстанавливает этот показатель до уровня интактных животных. В то же время препарат не только
предупреждает возрастание содержания ГПЛк, которые были увеличены в
2,3 раза, но и снижает его значение на 58,64% сравнительно с миокардом интактных животных. Содержание МАД в обычных атмосферных условиях
имеет тенденцию к нормализации под влиянием дигоксина. Активность СОД
при введении дигоксина на фоне ОСН не только восстанавливается, но становится выше контрольных цифр на 31,58%. Также возрастает активность
каталазы на 125,8%.
Строфантин в отличие от дигоксина, в условиях ОСН не предупрежда-
ет возрастание ГПЛн и не изменяет концентрацию ГПЛк и МАД. Под влиянием как строфантина так и дигоксина имеет место не только восстановление
активности СОД и каталазы, но происходит увеличение активности обоих
ферментов выше их значения у животных в группе контроля.
Гипербарический кислород у интактных животных способствует уве-
личению ГПЛн, не изменению активности СОД и стимулированию каталазы
на 61,29%.
ГБО при ОСН практически не модифицирует количество ГПЛн, повы-
шенное при ОСН, но восстанавливает ГПЛк и МАД до уровня интактных
животных. При ОСН ГБО нормализует активность СОД и поддерживает на высоком уровне активность каталазы. При сочетанном воздействии дигоксина и ГБО не проявляется нормализующее влияние кардиогликозида на содержание ГПЛн и МАД. Активность СОД при этом восстанавливается до уровня интактных животных, тогда как активность каталазы продолжает оставаться выше контрольных цифр на 61,29%. Данное действие является результатом ГБО.
В условиях совместного влияния ГБО и строфантина восстанавливает-
ся количество ГПЛн до уровня величин интактных животных, тогда как
МАД возрастает на 99% относительно животных с ОСН и нормализуется активность каталазы.
Продуктами пероксидного окисления ненасыщенных липидов служат
гидропероксиды липидов, спирты, альдегиды, кетоны, малоновый альдегид, эпоксиды. Эти реакции потребления кислорода протекают в мембранах митохондрий, эндоплазматического ретикулума, лизосом, то есть там, где есть ненасыщенные липиды (главным образом фосфолипиды). Очевидно, что физиологическая роль реакций этого типа состоит в регуляции обновления и проницаемости биомембран.
Активатором ПОЛ служат свободнорадикальные формы кислорода,
высокореактивные молекулы, которые спонтанно ускоряют цепные реакции пероксидного окисления ненасыщенных липидов и реагируют с различными биомолекулами (белки, нуклеиновые кислоты и др.), вызывая нарушение их функции. Если создаются условия для образования свободных радикалов кислорода, то самоускоряющийся процесс пероксидного окисления может полностью разрушить ненасыщенные липиды биомембран, что вызывает неминуемую гибель клеток. Активные формы кислорода способны отнимать водород из определенных групп ненасыщенных жирных кислот, превращая их
в свободно радикальные группы. Такой радикал жирной кислоты легко присоединяет молекулу кислорода и превращается в пероксидный радикал жирной кислоты, который в свою очередь отнимает водород от другой молекулы жирной кислоты. Иначе говоря, возникает цепная химическая реакция. Активные формы кислорода нужны только для инициирования цепной реакции,
а, начавшись, она продолжается уже независимо от инициирующих веществ.
Пероксиды весьма нестабильны, и распадаются с образованием альдегидов.
Это происходит путем разрыва в жирной кислоте углеродной связи, соседствующей с пероксидной группой. Таким путем могут окисляться, как свободные жирные кислоты, так и остатки жирных кислот в составе других липидов. Этот процесс – пероксидное окисление липидов (ПОЛ) уменьшает гидрофобность липидов, изменяет их конформацию, приводит к образованию
ковалентных сшивок между молекулами липидов или липидов и белков.
Вследствие этого при окислении мембранных липидов резко повреждается
структура и функция мембран.
В последние годы большое значение придается активизации ПОЛ как
ведущему фактору в патогенезе гипоксических, ишемических и реоксигенационных повреждений [14].
При ОСН, сопровождающейся стрессовой реакцией, возникает дыха-
тельная и циркуляторная гипоксия, ведущая к активизации ПОЛ, а накопление их продуктов в крови, нарушая проницаемость мембран к кислороду, углубляет кислородную гипоксию. Активация ПОЛ снижает синтез ДНК, нарушает функцию мембран, влияет на сократительную функцию сердца, разрушает липидный слой кардиомиоцитов, нарушает функциональное состояние формных элементов крови и других клеток организма [2].
Вместе с тем следует отметить, что чрезвычайная активация ПОЛ в па-
тогенензе ОСН не основное звено, а только один из механизмов развития
прогрессирующей недостаточности кровообращения. В экспериментах количество продуктов ПОЛ имеет тенденцию к нормализации под влиянием дигоксина и антиокислительная система значительно активизируется.
Строфантин не оказывает значительного влияния на сдвиги количества
ПОЛ, вызванные ОСН, при этом активизируя антиокислительную актив-
ность. В условиях совместного применения дигоксина и ГБО нормализующее влияние не проявляется, а активность антиоксидантных ферментов не выражена.
Строфантин в комбинации с ГБО нормализует содержание гидропере-
кисей, при этом количество конечного продукта МАД увеличивается, активность каталазы также приходит в норму. Усилению генерации свободных радикалов после реанимации может способствовать несколько факторов. Вопервых, длительная гиперкатехолемия, сопровождающаяся аутоокислением
катехоламинов с образованием семихинона, который может способствовать переносу электрона на кислород, образуя супероксидный анион-радикал. Вовторых, гипоксия обусловливает переход НАД, НАДФ, ФАД в восстановленное состояние, а при их последующем окислении образуется супероксидный
анион-радикал.
В-третьих во время клинической смерти в тканях (в частности в мозге и
сердце) в несколько раз увеличивается содержание АМФ за счет дефосфорелирования АТФ и АДФ.
В-четвертых усилению ПОЛ способствует значительное увеличение
парциального давления кислорода в жизненно важных органах, вследствие
чего происходит утечка супероксидных радикалов из электронно-
транспортных цепей.
В-пятых происходит ингибирование системы антиокислительной за-
щиты, ключевым компонентом которой является СОД. Активность СОД
уменьшается в сердце на 23% при благоприятном течении постреанимационного периода и на 55% при неблагоприятном, а каталазы – соответственно на
19% и 54%.
В-шестых, снижается антиокислительная активность липидов, особен-
но в сердце. Антиокислительная активность липидов отражает запасы антиоксидантов в органах и тканях.
В-седьмых активации ПОЛ благоприятствует накопление свободных
жирных кислот, так как гипоксия приводит к липолизу.
Установлен кардиопротекторнй эффект ингибиторов ПОЛ-
антиоксидантов в патогенезе ишемического, стрессорного и реокисгенационных повреждений возникающих при инфаркте миокарда. [15]
Выводы. При моделировании острой сердечной недостаточности пу-
тем коарктации 4/5 диаметра брюшной аорты в миокарде белых крыс происходит повышение концентрации начальных и конечных гидропероксидов липидов и уменьшается содержание малонового диалдегида при одновременном угнетении активности супероксидисмутазы. Следовательно острая сердечная недостаточность способствует активации прооксидантной системы и
ингибировании антиоксидантной в сердце. Активация перекисного окисления липидов может быть следствием стресс реакции и гипоксии.
Дигоксин на фоне острой сердечной недостаточности в обычных атмо-
сферных условиях препятствует возрастанию количества начальных и конечных гидроперекисей липидов, уменьшению количества малонового диалдегида и подавлению активности супероксиддисмутазы. Строфантин не преду-
преждает увеличение количества начальных и конечных гидроперекисей липидов и не способствует уменьшению количества малонового диалдегида. На
антиоксидантную систему строфантин действует подобно дигоксину.
Гипербарический кислород у интактных животных увеличивает кон-
центрацию начальных гидроперекисей и стимулирует каталазу.
Под влиянием сочетанным влиянием дигоксина и гипербарической ок-
сигенации на фоне острой сердечной недостаточности востанавливается активность супероксиддисмутазы и концентрация началных гидроперекисей
липидов.
В аналогичных условиях строфантин нормализует содержание началь-
ных и конечных гидроперекисей липидов и нормализует активность каталазы и супероксидисмутазы.
Данные результаты подтверждают рациональность сочетанного ис-
пользования кардиостероидов и гипербарической оксигенации на фоне острой сердечной недостаточности.
щих мест в инвалидизации и смертности населения [1]. Недостаточный уро-
вень профилактики и терапии сердечной недостаточности в значительной
мере связан с отсутствием четких представлений о роли метаболических нарушений в ее патогенезе [2].
Как правило сердечная недостаточность сопровождается активацией
процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и ингибированием антиоксидантной защиты [3-5]. Накопление их продуктов в крови приводит к нарушению проницаемости мембран и развитию гипоксии, подавляя сократительную функцию сердца. Лимитирует интенсивность процессов ПОЛ компенсаторный выброс антиоксидантов из органов-депо, максимальный в случае сердечной недостаточности [6]. В комплексной терапии сердечной недостаточности, наряду с известными фармакологическими средствами с успехом
применяется гипербарическая оксигенация (ГБО) [7], однако экспериментально недостаточно разработан вопрос о сочетанном воздействии гипербарического кислорода и лекарственных препаратов на равновесие про- и анти-
оксидантных систем. Этой проблеме посвящена настоящая работа.
Материалы и методы. Эксперименты проводились на 38 белых мы-
шах со средней массой 180-220 г. Биохимические показатели были определены в тканях миокарда.
Гипербарическая оксигенация (ГБО) в лечебном режиме (2 ata, 60 мин.)
проводилась в барокамере S-203 с объемом 0,45 m3. Компрессия и декомпрессия по 5 мин.
Острая сердечная недостаточность была смоделирована путем коарк-
тации 4/5 диаметра брюшной аорты [8].
Дигоксин в дозе 2,5 мг/кг и строфантин 1 мг/кг были введены интрапе-
ритонеально за 90 и 30 мин. до проведения ГБО соответственно.
Активность супероксиддисмутазы (СОД) была определена по методу
Костюк В.А. и др., 1990 и выражена в конвенциональных процентах ингибирования.
Активность каталазы была определена по методике Королюк М.А. и
др., 1998 и выражена в нмоль/с.гр. ткани.
Интенсивность перекисного окисления липидов была определена по
количеству начальных (ГПЛн), промежуточных (ГПЛп) и конечных (ГПЛк)
гидроперекисей липидов [11] и по количественному определению кончного
продукта малонового диальдегида (МАД) [12].
Полученные результаты и их обсуждение. Установлено что при ОСН
увеличивается содержание ГПЛн и ГПЛк соответственно на 93,35% и
132,48% (табл. 1). В этих условиях отмечается одновременное снижение ак-
тивности СОД на 33,44% (табл. 2). Следовательно, ОСН способствует активации прооксидантной системы и ингибированию антиоксидантной.
Активация перекисного окисления липидов может быть следствием
стресс реакции и гипоксии [6]. Увеличение ГПЛ в сердечной мышце способствует уменьшению активности СОД, каталазы защищающих клеточные
мембраны от повреждающего действия свободных радикалов, ГПЛ и перекисей образующихся в большом количестве в раннем постоперационном периоде [13].
Дигоксин введенный животным с экспериментальной ОСН способст-
вует снижению уровня ГПЛн на 63,26% однако не восстанавливает этот показатель до уровня интактных животных. В то же время препарат не только
предупреждает возрастание содержания ГПЛк, которые были увеличены в
2,3 раза, но и снижает его значение на 58,64% сравнительно с миокардом интактных животных. Содержание МАД в обычных атмосферных условиях
имеет тенденцию к нормализации под влиянием дигоксина. Активность СОД
при введении дигоксина на фоне ОСН не только восстанавливается, но становится выше контрольных цифр на 31,58%. Также возрастает активность
каталазы на 125,8%.
Строфантин в отличие от дигоксина, в условиях ОСН не предупрежда-
ет возрастание ГПЛн и не изменяет концентрацию ГПЛк и МАД. Под влиянием как строфантина так и дигоксина имеет место не только восстановление
активности СОД и каталазы, но происходит увеличение активности обоих
ферментов выше их значения у животных в группе контроля.
Гипербарический кислород у интактных животных способствует уве-
личению ГПЛн, не изменению активности СОД и стимулированию каталазы
на 61,29%.
ГБО при ОСН практически не модифицирует количество ГПЛн, повы-
шенное при ОСН, но восстанавливает ГПЛк и МАД до уровня интактных
животных. При ОСН ГБО нормализует активность СОД и поддерживает на высоком уровне активность каталазы. При сочетанном воздействии дигоксина и ГБО не проявляется нормализующее влияние кардиогликозида на содержание ГПЛн и МАД. Активность СОД при этом восстанавливается до уровня интактных животных, тогда как активность каталазы продолжает оставаться выше контрольных цифр на 61,29%. Данное действие является результатом ГБО.
В условиях совместного влияния ГБО и строфантина восстанавливает-
ся количество ГПЛн до уровня величин интактных животных, тогда как
МАД возрастает на 99% относительно животных с ОСН и нормализуется активность каталазы.
Продуктами пероксидного окисления ненасыщенных липидов служат
гидропероксиды липидов, спирты, альдегиды, кетоны, малоновый альдегид, эпоксиды. Эти реакции потребления кислорода протекают в мембранах митохондрий, эндоплазматического ретикулума, лизосом, то есть там, где есть ненасыщенные липиды (главным образом фосфолипиды). Очевидно, что физиологическая роль реакций этого типа состоит в регуляции обновления и проницаемости биомембран.
Активатором ПОЛ служат свободнорадикальные формы кислорода,
высокореактивные молекулы, которые спонтанно ускоряют цепные реакции пероксидного окисления ненасыщенных липидов и реагируют с различными биомолекулами (белки, нуклеиновые кислоты и др.), вызывая нарушение их функции. Если создаются условия для образования свободных радикалов кислорода, то самоускоряющийся процесс пероксидного окисления может полностью разрушить ненасыщенные липиды биомембран, что вызывает неминуемую гибель клеток. Активные формы кислорода способны отнимать водород из определенных групп ненасыщенных жирных кислот, превращая их
в свободно радикальные группы. Такой радикал жирной кислоты легко присоединяет молекулу кислорода и превращается в пероксидный радикал жирной кислоты, который в свою очередь отнимает водород от другой молекулы жирной кислоты. Иначе говоря, возникает цепная химическая реакция. Активные формы кислорода нужны только для инициирования цепной реакции,
а, начавшись, она продолжается уже независимо от инициирующих веществ.
Пероксиды весьма нестабильны, и распадаются с образованием альдегидов.
Это происходит путем разрыва в жирной кислоте углеродной связи, соседствующей с пероксидной группой. Таким путем могут окисляться, как свободные жирные кислоты, так и остатки жирных кислот в составе других липидов. Этот процесс – пероксидное окисление липидов (ПОЛ) уменьшает гидрофобность липидов, изменяет их конформацию, приводит к образованию
ковалентных сшивок между молекулами липидов или липидов и белков.
Вследствие этого при окислении мембранных липидов резко повреждается
структура и функция мембран.
В последние годы большое значение придается активизации ПОЛ как
ведущему фактору в патогенезе гипоксических, ишемических и реоксигенационных повреждений [14].
При ОСН, сопровождающейся стрессовой реакцией, возникает дыха-
тельная и циркуляторная гипоксия, ведущая к активизации ПОЛ, а накопление их продуктов в крови, нарушая проницаемость мембран к кислороду, углубляет кислородную гипоксию. Активация ПОЛ снижает синтез ДНК, нарушает функцию мембран, влияет на сократительную функцию сердца, разрушает липидный слой кардиомиоцитов, нарушает функциональное состояние формных элементов крови и других клеток организма [2].
Вместе с тем следует отметить, что чрезвычайная активация ПОЛ в па-
тогенензе ОСН не основное звено, а только один из механизмов развития
прогрессирующей недостаточности кровообращения. В экспериментах количество продуктов ПОЛ имеет тенденцию к нормализации под влиянием дигоксина и антиокислительная система значительно активизируется.
Строфантин не оказывает значительного влияния на сдвиги количества
ПОЛ, вызванные ОСН, при этом активизируя антиокислительную актив-
ность. В условиях совместного применения дигоксина и ГБО нормализующее влияние не проявляется, а активность антиоксидантных ферментов не выражена.
Строфантин в комбинации с ГБО нормализует содержание гидропере-
кисей, при этом количество конечного продукта МАД увеличивается, активность каталазы также приходит в норму. Усилению генерации свободных радикалов после реанимации может способствовать несколько факторов. Вопервых, длительная гиперкатехолемия, сопровождающаяся аутоокислением
катехоламинов с образованием семихинона, который может способствовать переносу электрона на кислород, образуя супероксидный анион-радикал. Вовторых, гипоксия обусловливает переход НАД, НАДФ, ФАД в восстановленное состояние, а при их последующем окислении образуется супероксидный
анион-радикал.
В-третьих во время клинической смерти в тканях (в частности в мозге и
сердце) в несколько раз увеличивается содержание АМФ за счет дефосфорелирования АТФ и АДФ.
В-четвертых усилению ПОЛ способствует значительное увеличение
парциального давления кислорода в жизненно важных органах, вследствие
чего происходит утечка супероксидных радикалов из электронно-
транспортных цепей.
В-пятых происходит ингибирование системы антиокислительной за-
щиты, ключевым компонентом которой является СОД. Активность СОД
уменьшается в сердце на 23% при благоприятном течении постреанимационного периода и на 55% при неблагоприятном, а каталазы – соответственно на
19% и 54%.
В-шестых, снижается антиокислительная активность липидов, особен-
но в сердце. Антиокислительная активность липидов отражает запасы антиоксидантов в органах и тканях.
В-седьмых активации ПОЛ благоприятствует накопление свободных
жирных кислот, так как гипоксия приводит к липолизу.
Установлен кардиопротекторнй эффект ингибиторов ПОЛ-
антиоксидантов в патогенезе ишемического, стрессорного и реокисгенационных повреждений возникающих при инфаркте миокарда. [15]
Выводы. При моделировании острой сердечной недостаточности пу-
тем коарктации 4/5 диаметра брюшной аорты в миокарде белых крыс происходит повышение концентрации начальных и конечных гидропероксидов липидов и уменьшается содержание малонового диалдегида при одновременном угнетении активности супероксидисмутазы. Следовательно острая сердечная недостаточность способствует активации прооксидантной системы и
ингибировании антиоксидантной в сердце. Активация перекисного окисления липидов может быть следствием стресс реакции и гипоксии.
Дигоксин на фоне острой сердечной недостаточности в обычных атмо-
сферных условиях препятствует возрастанию количества начальных и конечных гидроперекисей липидов, уменьшению количества малонового диалдегида и подавлению активности супероксиддисмутазы. Строфантин не преду-
преждает увеличение количества начальных и конечных гидроперекисей липидов и не способствует уменьшению количества малонового диалдегида. На
антиоксидантную систему строфантин действует подобно дигоксину.
Гипербарический кислород у интактных животных увеличивает кон-
центрацию начальных гидроперекисей и стимулирует каталазу.
Под влиянием сочетанным влиянием дигоксина и гипербарической ок-
сигенации на фоне острой сердечной недостаточности востанавливается активность супероксиддисмутазы и концентрация началных гидроперекисей
липидов.
В аналогичных условиях строфантин нормализует содержание началь-
ных и конечных гидроперекисей липидов и нормализует активность каталазы и супероксидисмутазы.
Данные результаты подтверждают рациональность сочетанного ис-
пользования кардиостероидов и гипербарической оксигенации на фоне острой сердечной недостаточности.
Написал zerg- Просмотров: 367